【摘 要】
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香豆素是一类具有苯并吡喃结构的化合物,7-羟基香豆素和7,8-二羟基香豆素（瑞香素）均属于香豆素类似物。我国自主研发的麻醉剂祖师黄麻素其主要成分是瑞香素。因香豆素的结构存在双键、苯环、酚羟基等多个官能团,因此其具有各种有益活性,比如抗炎、抗肿瘤、抑菌、抗凝等生物活性。本文是在实验室先前的基础上继续合成了瑞香素类似物及其修饰后的化合物,希望获得具有更好活性的化合物,本文中的实验研究可为后来药物研究工
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.81502955和82173731）; 上海深渊生物圈前沿研究中心
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香豆素是一类具有苯并吡喃结构的化合物,7-羟基香豆素和7,8-二羟基香豆素（瑞香素）均属于香豆素类似物。我国自主研发的麻醉剂祖师黄麻素其主要成分是瑞香素。因香豆素的结构存在双键、苯环、酚羟基等多个官能团,因此其具有各种有益活性,比如抗炎、抗肿瘤、抑菌、抗凝等生物活性。本文是在实验室先前的基础上继续合成了瑞香素类似物及其修饰后的化合物,希望获得具有更好活性的化合物,本文中的实验研究可为后来药物研究工作提供理论和数据支持。第一章首先综述了香豆素及其衍生物的来源分布、提取方法;其次综述了香豆素相关合成方法,通过文献检索,查阅相关文献筛选出实验室可以满足的合成路径;最后综述了香豆素衍生物具有的多种生物活性,其中包含抗炎、抗肿瘤、抑菌、抗凝等方面,潜在应用范围广,说明其研究价值较大。第二章是合成香豆素衍生物。根据实验室先前的研究表明,7,8-二羟基香豆素类似物在G蛋白活性方面有较好活性表现,所以先合成1–6,在此基础上又通过乙酰化反应对C-7和C-8位酚羟基进行修饰得化合物7–8;为了研究7-羟基香豆素C-3、C-4及C-7位不同取代基活性的变化,又合成了7-羟基香豆素类似物9–20及22–25;为了进一步探究香豆素类似物的抗肿瘤活性,我们在化合物9和15的基础上进一步合成香豆素类似物21及26–30,上述合成的化合物均用现代波谱技术~1H NMR、13C NMR和ESI-MS进行鉴定。第三章为G蛋白活性评价。为了扩大香豆素对G蛋白偶联受体相关疾病治疗的多样性,本章对合成的化合物1–25,包括在C-3、C-4具有不同取代基团的7,8-二羟基化合物和7-羟基香豆素类似物。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（DAS-ELISA）检测其对GPCRs的抑制或激活活性。结果表明,大部分香豆素类似物具有中等程度的GPCRs活化或抑制作用(化合物1、6、14、16–18、21其EC50分别为0.02 n M-0.56 n M)和抑制活性化合物(化合物4、7、23其IC50分别为0.02n M-0.75n M),类似物14、17–18和21表现出显著的GPCRs激活活性,EC50值分别为0.03、0.03、0.03和0.02 n M。类似物4、7和23对GPCRs具有明显的抑制作用,IC50值分别为0.15、0.02和0.76 n M。香豆素对G蛋白的结构-活性关系讨论可总结如下七条:（1）C-4位引入Cl原子有益于其激活活性;（2）C-4位甲基的取代有益于激活活性;（3）C-3位苄基的取代有益激活活性;（4）C-7位酚羟基烷基化形成醚键,其激活活性转变为抑制活性;（5）C-7位侧链的延长不利于其抑制活性;（6）C-7位烷基化会减弱其对G蛋白的抑制活性;（7）C-7、C-8位酚羟基的乙酰化反应对GPCR由激活活性转变为抑制活性。本研究通过基于分子多样性的合成,为香豆素类似物作为GPCRs的激活剂和抑制剂提供了一种简单有效的方法。第四章是抗肿瘤活性研究。我们用CCK-8法来测定化合物6–9、11–12、21、24–30对A549细胞的抗增值影响,其结果表明多数化合物具有中等的抑制活性(化合物7–8、11–12、15、21、24–26、30,IC50为4.67-59.16μM),其中化合物30具有最好的抗肿瘤活性,其IC50值为4.67μM。合成的香豆素类似物与抗肿瘤活性之间的结构-活性关系可总结为如下四点:（1）7-羟基香豆素的乙酰化可以增强其抑制活性;（2）乙酰化后的类似物随着侧链的延长其抑制活性呈减弱趋势;（3）香豆素C-3位大基团取代有益于其抑制活性;（4）与嘧啶环的拼接过程中,嘧啶环C-5位取代基越小其抑制活性越大。综上所述,本文系统的讨论香豆素类似物的合成及其对G蛋白的结构-活性关系研究,及部分香豆素类似物抗肿瘤活性研究。在实验室的基础上进一步探究具有不同取代基团的香豆素类似物与其不同活性之间关系,在合成方法上通过相关文献检索,选择条件相对温和、绿色的反应条件。本文采用pechmann法、O-烷基化和O-乙酰化反应合成了香豆素类似物1–30,其中化合物1–25用ELISA试验对其进行G蛋白活性评价,其结果表明烷基化和乙酰化对G蛋白活性有改变作用,延长C-7位的碳链,对G蛋白抑制活性有不利影响,氯离子、甲基和苄基分别在C-4、C-4、C-3位时有益于G蛋白激活活性。通过对化合物6–9、11–12、15、21及25–30进行抗肿瘤研究,发现化合物30具有最好抑制活性(IC50值为4.67μM),本文的研究为拓展香豆素类似物活性等方面做出贡献,为研发香豆素类药物提供科学依据和数据支持。
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