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Ghrelin是主要由胃内分泌细胞和下丘脑弓状核合成的28个氨基酸组成的肽类激素,有很强的促摄食和促生长激素分泌作用。Gherlin的生理功能主要通过激活ghrelin受体,即1a型促生长激素释放受体(growth hormone secretagogue receptor 1a,GHS-R1a)而实现。GHS-R1a是一种典型的G蛋白(Gq/11)偶联受体,由7个跨膜区域构成。中枢神经系统内,GHS-R1a除在下丘脑有大量表达外,在丘脑外的其它多个脑区包括海马、杏仁核、黑质致密带和中脑腹侧被盖区等都有较高表达,提示ghrelin及其受体GHS-R1a对多种脑高级功能(如情绪和记忆等)可能有重要的调节作用。Ghrelin及其受体GHS-R1a对情绪和记忆等脑高级功能的调控已有报道,但机制仍不清楚。杏仁核是情绪学习和记忆最重要的脑结构,被认为是整个情绪记忆神经网络的核心,在情绪记忆的获取、巩固和提取中都发挥重要作用。研究发现,杏仁核接受ghrelin神经元的纤维投射,而GHS-R1a m RNA在大鼠外侧杏仁核有远比中央核丰富的表达。这些证据提示ghrelin/GHS-R1a及其激活的下游信号通路可能调节外侧杏仁核的神经元活动,进而影响情绪记忆的形成和维持。味觉条件性厌恶(conditionedtaste aversion,CTA)是实验室常用的学习记忆行为范式,被广泛用于研究情绪记忆的获取、巩固及消退过程及其机制。研究表明外侧杏仁核是听觉条件性恐惧和味觉条件性厌恶这两种情绪记忆获取和储存的重要脑区。我们实验室的前期研究结果提示,外侧杏仁核微量注射ghrelin抑制大鼠CTA的获取,而且这种抑制作用是通过激活GHS-R1a而实现的。本课题在已有研究基础上,以外侧杏仁核局部神经环路为研究对象,运用局部脑区微量注射和味觉厌恶行为测试等技术手段,对ghrelin及其受体GHS-R1a调控味觉厌恶情绪记忆的分子机制进行了进一步探讨。研究结果总结如下:1.外侧杏仁核微量注射ghrelin(12ng/0.5ul/side)选择性抑制大鼠CTA的获取。2.GHS-R1a特异性拮抗剂YIL718预处理可完全阻断ghrelin对大鼠CTA获取的抑制作用,而YIL718本身对大鼠CTA的获取无影响。3.GHS-R1ad的反向激动剂D-substance p预处理可以完全阻断ghrelin对大鼠CTA获取的抑制作用。而D-substance本身对大鼠CTA的获取没有明显影响。4.磷脂酶C(PLC)的选择性抑制剂U73122可阻断ghrelin对CTA获取的抑制作用,U73122本身对CTA的获取无明显影响。5.蛋白激酶C(PKC)的抑制剂GF109203X预处理可以完全反转ghrelin对大鼠的CTA的获取的抑制作用6.IP3受体(IP3R)拮抗剂2-APB可以阻断ghrelin对CTA获取的抑制作用,2-APB本身对CTA的获取无明显影响。我们的结果提示,外侧杏仁核微量注射ghrelin抑制大鼠CTA的获取,而且这种抑制作用是通过激活GHS-R1a而实现的。在以往离体研究报道的ghrelin/GHS-R1a激活可能参与的多个胞内信号通路中,外侧杏仁核PLC/PKC/IP3通路可能是介导ghrelin对味觉厌恶行为产生调控的关键下游信号通路。我们的研究不仅可深化对ghrelin多重生理功能及机制的了解,同时对伴有情绪和认知障碍的神经精神疾病的治疗具有潜在的理论指导意义。