【摘 要】
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Nodal/TGF-β信号通路是TGF-β超家族的成员，在脊椎动物胚胎发育、组织分化、维持稳态，以及细胞的凋亡、迁移疾病的发生等生理病理过程中起着至关重要的作用。作为Nodal/TGF-β信号通路中的重要元件，Smad2会与很多协同作用蛋白以及转录因子结合调控Nodal/TGF-β信号通路，从而影响下游靶基因的表达。这些蛋白和Smad2的相互作用直接影响着TGF-β信号的转导和调控过程。为了鉴定一
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Nodal/TGF-β信号通路是TGF-β超家族的成员，在脊椎动物胚胎发育、组织分化、维持稳态，以及细胞的凋亡、迁移疾病的发生等生理病理过程中起着至关重要的作用。作为Nodal/TGF-β信号通路中的重要元件，Smad2会与很多协同作用蛋白以及转录因子结合调控Nodal/TGF-β信号通路，从而影响下游靶基因的表达。这些蛋白和Smad2的相互作用直接影响着TGF-β信号的转导和调控过程。为了鉴定一些新的Smad2结合因子，本文利用GST-Smad2融合蛋白为诱饵，使用GST pull down assay技术分离其潜在的结合蛋白。采用质谱技术分析蛋白组分发现了MDM2结合蛋白MTBP和热休克蛋白HSP70。蛋白质免疫共沉淀的结果表明，HSP70不仅可以与斑马鱼Smad2相互作用，还可以与人Smad2结合，而且体外翻译的两种蛋白也存在相互作用。荧光素酶报告基因实验的结果发现，过表达HSP70对于Smad2介导的TGF-β信号通路有着明显的抑制作用，而HSP70抑制剂和HSP70 siRNA均可以上调信号转导，证明了HSP70对Smad2介导的TGF-β信号存在负调控作用。进一步的研究发现，HSP70在TGF-β刺激前后均在细胞质中表达，使用持续激活TGF-βI型受体激活信号通路，HSP70与Smad2的结合没有受到明显的影响。但是过表达HSP70可以导致HEK293细胞内源Smad2磷酸化水平明显降低，更重要的是，本研究还发现HSP70可以阻滞TGF-β刺激诱导的Smad2进入细胞核过程。结合检测上皮细胞向间充质细胞转化的实验，发现了过表达HSP70可以阻碍TGF-β诱导的上皮细胞向间充质细胞转化，这一结果也充分说明了HSP70对TGF-β信号的负调控作用，而且还说明这种负调控会影响一些和TGF-β信号有关的重要生理进程。TGF-β信号在肿瘤发生早期具有抑制细胞增生的作用。而在肿瘤组织中，HSP70比正常组织有高水平表达。本文发现的HSP70对TGF-β信号通路的抑制作用及分子机理，可能对理解肿瘤发生的机制研究有重要的借鉴意义。
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