【摘 要】
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研究背景阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）是一种病因不明的神经变性病,目前较多研究认为Aβ在AD患者脑中的清除与积聚失衡是导致AD疾病发生的最主要诱因,并有研究发现药物转运体在药物、内源性物质体内转运以及较多疾病的发生发展过程中扮演了非常重要的角色,那么这些转运体是否亦与Aβ清除与积聚的失衡的发生、发展相关?OATP1A2是有机阴离子转运多肽（Organic anion
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研究背景阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）是一种病因不明的神经变性病,目前较多研究认为Aβ在AD患者脑中的清除与积聚失衡是导致AD疾病发生的最主要诱因,并有研究发现药物转运体在药物、内源性物质体内转运以及较多疾病的发生发展过程中扮演了非常重要的角色,那么这些转运体是否亦与Aβ清除与积聚的失衡的发生、发展相关?OATP1A2是有机阴离子转运多肽（Organic anion transporting polypeptides,OATPs）家族中转运两性底物最丰富的亚家族,其在脑中内皮细胞双侧的高表达提示其在药物和神经活性肽传递到脑组织中起到至关重要的作用,其是否参与介导中枢系统Aβ的产生及积聚,造成Aβ的清除与积聚失衡,导致AD疾病的发生发展?这将是一个大胆而富有创新的科学假说。研究目的本研究拟考察Aβ1-42在HEK293T、OATP1A2-HEK293T转基因细胞以及人星形胶质细胞中的摄取变化,从细胞水平证实OATP1A2是否参与Aβ1-42的转运,以及与AD密切相关的神经细胞中OATP1A2的表达和对Aβ1-42的转运情况。从药物摄取转运体角度探究OATP1A2转运体对Aβ1-42的转运特性及其在AD疾病中的潜在作用,以期阐明Aβ蛋白体内清除与积聚失衡的机制,为AD疾病治疗提供新的靶点与治疗方向。研究方法（1）利用慢病毒载体技术,构建稳定表达NC、OATP1A2的HEK293T转基因细胞模型;（2）对过表达转基因细胞进行传代培养后,采用RT-qPCR、流式细胞术及Western blot法检测转基因细胞中目的基因mRAN以及蛋白的表达;（3）将0μM,0.4μM,1μM,2.5μM系列浓度（CK,低,中,高浓度）的Aβ1-42加入HEK293T细胞、OATP1A2-HEK293T细胞与人星形胶质细胞中分别孵育24h,48h,72h,然后收集、处理细胞。使用流式细胞仪和Western blot技术检测离心处理后细胞裂解液中Aβ1-42表达情况;（4）通过免疫荧光实验验证OATP1A2介导Aβ1-42在细胞中的转运及转运特性。研究结果（1）本研究成功建立了OATP1A2-HEK293T转基因细胞模型,过表达转基因组细胞中目的基因OATP1A2的mRAN和蛋白表达量显著高于对照组细胞;（2）随着时间（24-72h）的延长和加入Aβ1-42浓度（0.4～2.5μM）的增加,NC-HEK293T细胞、OATP1A2-HEK293T细胞以及人星形胶质细胞中的Aβ1-42蛋白水平均逐渐升高,说明这些细胞对Aβ1-42的摄取具有时间和浓度依赖性;（3）Western Blot和流式实验结果均显示出同样的Aβ1-42蛋白摄取趋势,即OATP1A2-HEK293T细胞对Aβ1-42的摄取明显高于NC-HEK293T对照组细胞,尤其在培养48h和72h时,OATP1A2-HEK293T对Aβ1-42的摄取量约是NC-HEK293T组的两倍,其免疫荧光强度亦显著高于NC-HEK293T细胞对照组;（4）OATP1A2-HEK293T细胞中Aβ1-42蛋白水平摄取量高于同一时间、同一浓度条件下的人星型胶质细胞,而免疫荧光的强度与人星型胶质细胞相当。研究结论（1）OATP1A2转运体对Aβ1-42产生转运作用,提示OATP1A2可能是介导Aβ1-42从血液转运至大脑组织的重要载体,其参与介导Aβ1-42在细胞中积聚;（2）人星形胶质细胞中呈现OATP1A2表达且对Aβ1-42产生转运作用,提示神经细胞中OATP1A2的表达对AD病理过程产生影响;（3）OATP1A2参与Aβ1-42蛋白的转运,说明OATP1A2参与介导中枢系统Aβ的产生及积聚,造成Aβ的清除与积聚失衡,导致AD疾病的发生发展。OATP1A2为AD病理学机制形成的新靶点,该发现具有重要研究意义和临床价值。
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