miR-182在乳腺癌转移中的调控作用研究

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肿瘤转移是引起90%肿瘤病人死亡的主要原因,而乳腺癌又是最常见的女性肿瘤。目前很多报道表明小分子RNA在乳腺癌的转移中发挥中重要的功能。我们实验室发现microRNA-182(miR-182)是一个潜在的促进乳腺癌肺转移的小分子RNA。miR-182在MCF10和4T1细胞系列中的高转移性细胞株中高表达,过表达miR-182能促进肿瘤细胞的迁移和浸润,而抑制miR-182的表达则产生相反的作用。体内实验表明miR-182的过表达能促进肿瘤细胞向肺转移。机制研究表明miR-182通过下游的功能性靶基因MIM和SMAD7来促进肿瘤细胞的转移。MiR-182直接靶向MIM从而下调细胞中RhoA活性,抑制应力纤维的形成从而抑制细胞的迁移、浸润与转移。而过表达MIM能有效地抑制miR-182引起的细胞迁移、浸润与转移的增强,RhoA活性抑制剂的处理则能同时消除miR-182过表达和MIM knockdown的作用。而另一方面的研究表明,TGFβ能上调miR-182的表达水平,从而通过抑制SMAD7的翻译来下调其蛋白水平。当抑制miR-182的表达时,TGFβ能上调SMAD7的蛋白水平,从而有效地阻止了TGFβ引起的细胞EMT与浸润能力增强的变化。最后,在临床样本中的研究表明,miR-182的高表达与病人的不良预后正相关。miR-182的表达水平与MIM和活性RhoA的水平成反比,同时与SMAD7的蛋白水平成反比。综上所述,我们揭示了miR-182促进肿瘤的转移的分子机制,从而使得其可以作为肿瘤转移治疗的一个潜在药物靶点。
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