【摘 要】
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目的 弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）是一组侵犯淋巴组织的血液系统恶性肿瘤。DLBCL一线治疗方案是利妥昔单抗（Rituximab,R）+CHOP（环磷酰胺 Oyclophosphamide,C;吡柔比星 Pharmorubicin,H;长春新碱 Vincristine,O;泼尼松Prednisone,P）。目前病毒-基因疗法正显示出其卓
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目的 弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）是一组侵犯淋巴组织的血液系统恶性肿瘤。DLBCL一线治疗方案是利妥昔单抗（Rituximab,R）+CHOP（环磷酰胺 Oyclophosphamide,C;吡柔比星 Pharmorubicin,H;长春新碱 Vincristine,O;泼尼松Prednisone,P）。目前病毒-基因疗法正显示出其卓越的优势。溶瘤病毒与常规疗法相比,有高选择性、更强的疗效、更小毒性等优点,具备巨大的癌症治疗潜力。Beclin1在弥漫大B细胞淋巴瘤的发生发展过程中存在异常表达现象。本文旨在探究基因工程重构溶瘤痘苗株OVV-Beclin1对DLBCL是否有抑制作用,及OVV-Beclin1能否诱导DLBCL自噬活动提高。并在体内实验联用当前DLBCL的一线治疗方案R-CHOP,观察能否起到联合抑癌效果,综合评估,OVV-Beclin1是否具有治疗DLBCL的潜力。方法 1.IHC检测DLBCL患者组织中Beclin1的表达;2.扩增、纯化OVV-Beclin1并用组织培养半数感染剂量法（TCID50）检测其滴度;3.荧光倒置显微镜检测OVV-Beclin1对DLBCL细胞株感染能力;4.MTS、甲基纤维素形成实验检测OVV-Beclin1对DLBCL细胞株的抑制效果;5.Western Blot分析自噬相关蛋白在DLBCL细胞株中的表达;6.吖啶橙对自噬小体进行标记并拍照;7.建立移植瘤小鼠模型,通过IHC、HE染色、Western Blot检测自噬水平,探讨OVV-Beclin1联用R-CHOP对弥漫大B细胞淋巴瘤抑制效果。结果 1.DLBCL患者病理组织中Beclin1低表达;2.OVV-Beclin1滴度为1.5×108 pfu/mL;3.OVV-Beclin1 对 OCI-LY3、Pfeiffer 有滴度依赖的感染力;4.OVV-Beclin1 对DLBCL细胞株OCI-LY3、Pfeiffer有显著杀伤作用,半数最大效应浓度（EC50）分别为27.0 MOI和25.4 MOI;5.OVV-Beclin1诱导的DLBCL细胞株的死亡与凋亡性死亡无关,可能和自噬活动提高增强有关;6.吖啶橙检测到OVV-Beclin1感染的细胞株OCI-LY3内自噬小体明显增多;7.体内实验,OVV-Beclin1联用R-CHOP对DLBCL裸鼠移植瘤的生长也有明显抑制作用,自噬活动也明显增强。结论 重构溶瘤痘苗病毒OVV-Beclin1在体内外均对OCI-LY3、Pfeiffer有明显抑制,OVV-Beclin1诱导的DLBCL细胞株的死亡可能和自噬活动提高增强有关;OVV-Beclin1有巨大的治疗DLBCL的潜力。
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