【摘 要】
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研究背景:血管钙化是慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）患者常见的病理状态,并与CKD病人的心血管疾病死亡率密切相关。血管钙化是一个受血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells,VSMCs）调控的类似骨生成的过程。钙磷代谢紊乱、氧化应激和细胞程序性死亡等病理因素对调控血管钙化起着关键作用。但由于血管钙化机制尚未完全阐明,目前缺乏有效防治血
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（82070246、82170414、81870190）； 广东省自然科学基金项目（2021A1515011044、2019A1515010682、2021A1515010752）；
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研究背景:血管钙化是慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）患者常见的病理状态,并与CKD病人的心血管疾病死亡率密切相关。血管钙化是一个受血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells,VSMCs）调控的类似骨生成的过程。钙磷代谢紊乱、氧化应激和细胞程序性死亡等病理因素对调控血管钙化起着关键作用。但由于血管钙化机制尚未完全阐明,目前缺乏有效防治血管钙化的方法。铁死亡是一种由铁依赖性活性氧和脂质过氧化积累所引起的细胞死亡方式。细胞主要通过以谷胱甘肽（glutathione,GSH）为底物的谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4,GPX4）来清除脂质过氧化物,抵抗铁死亡。GSH合成需要由SLC7A11介导的胱氨酸/谷氨酸逆转运蛋白（system xc-）来转运原料。SLC7A11/GSH/GPX4轴也被认为是调控铁死亡的关键通路。抑制铁死亡可以改善动脉粥样硬化。然而,尚不清楚铁死亡能否通过影响SLC7A11/GSH/GPX4通路调控血管钙化。研究目的:研究铁死亡对血管钙化的影响及其分子调控机制。研究方法:1.采用高钙高磷诱导VSMCs和动脉环钙化,使用铁死亡抑制剂Ferroptosis-1处理细胞和血管环。通过检测VSMC胞质活性氧、脂质过氧化、ptgs2 mRNA表达、GSH含量和细胞活力来确定铁死亡情况;茜素红染色及定量分析钙化情况;钙含量检测细胞内钙离子浓度;蛋白质印迹分析骨化标记物Runx2和BMP2表达变化。2.使用SLC7A11/GSH/GPX4通路相关抑制剂和干扰RNA处理VSMCs,检测该信号通路对细胞钙化的影响。3.采用慢性肾脏病大鼠和维生素D3诱导的小鼠血管钙化模型,茜素红染色检测血管钙化情况,明确铁死亡对大鼠和小鼠血管钙化的作用。研究结果:高钙高磷处理引起细胞活性氧和脂质过氧化水平上升,导致细胞铁死亡。茜素红染色和钙定量结果表明:在钙化培养基条件下,抑制铁死亡减少了 VSMC钙沉积。基因表达分析显示:抑制铁死亡抑制VSMC成骨样分化。离体实验显示:抑制铁死亡减弱了大鼠和人体动脉环钙化。体内动物实验表明:抑制铁死亡可改善大鼠和小鼠主动脉钙化。高钙高磷处理可下调SLC7A11的表达水平,降低GSH含量。Erastin（system xc-抑制剂）诱导的GSH耗竭促进VSMC钙化,而补充GSH前体可减少VSMC钙化。同时,干扰RNA敲低SLC7A11促进VSMC钙化。此外,高钙高磷下调GPX4的表达水平,降低谷胱甘肽过氧化物酶活性。GPX4抑制剂RSL3和小干扰RNA敲低GPX4均促进VSMC钙化。研究结论:1.高钙高磷可诱导大鼠VSMC铁死亡。2.抑制铁死亡可减轻钙/磷诱导的大鼠VSMC钙化。3.抑制铁死亡可减轻大鼠和人体动脉环钙化。4.抑制铁死亡可改善慢性肾脏病大鼠和维生素D3诱导的小鼠主动脉钙化。5.SLC7A11/GSH/GPX4信号通路的抑制介导了铁死亡诱导的血管钙化。
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