达比加群是一种新型可口服的抗凝药物。和其他抗凝血剂相比,它具有可预测的抗凝效果、口服给药、不需监测、无药物相互作用等优点,应用前景广阔。然而,达比加群酯的口服生物利用度仅为7.2%,并且也有抗凝剂普遍都有的危及生命的出血风险。基于课题组之前对达比加群的研究,根据对达比加群的药效团研究和构效关系分析,本论文中设计了一系列N-乙基达比加群类似物。新设计的化合物经由已构建的分子模型(CoMFA)进行活性预测,所有化合物均展现出良好的活性。经过此验证,本文合成了这些新化合物,并通过1HNMR,13CNMR和HRMS进行表征。随后,测试了这些化合物的体外抗凝血活性,其中,化合物9a-9e,9h,91-9n和9p展现了良好的抗凝活性,特别是化合物9p(IC50=0.96nM)展现出比达比加群(IC50=1.20nM)更好的活性,而且发现邻位修饰对活性有利,对位修饰不利。在之后的体内抗凝活性测试中,化合物9p(抑制率85.35±0.72%)也展现出和达比加群(抑制率85.07±0.61%)相当的动静脉血栓抑制活性。在之后的分子对接研究中,化合物9p也展现出优良的结合方式。综上所述,新化合物9p可以作为一个潜在的抗凝剂进行深一步研究。此外,也证明了计算机模拟的科学性和可靠性。