【摘 要】
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研究目的:本研究旨在构建流感病毒感染的小鼠肺脏和结肠损伤模型,检测细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ、CCL25及IL-17A的转录和/或表达情况,从细胞因子探究小檗碱（Berberine,BBR）对流感病毒感染小鼠肺脏和结肠炎症的保护机制;通过16S rRNA测序检测BBR对流感病毒感染小鼠的肠道菌群的影响,从肠道菌群角度解释BBR对流感病毒导致肺肠损伤保护作用的机
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研究目的:本研究旨在构建流感病毒感染的小鼠肺脏和结肠损伤模型,检测细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ、CCL25及IL-17A的转录和/或表达情况,从细胞因子探究小檗碱（Berberine,BBR）对流感病毒感染小鼠肺脏和结肠炎症的保护机制;通过16S rRNA测序检测BBR对流感病毒感染小鼠的肠道菌群的影响,从肠道菌群角度解释BBR对流感病毒导致肺肠损伤保护作用的机制。研究方法:1.BALB/c小鼠随机分为正常组、模型组、利巴韦林组、BBR高剂量组（10mg/kg）和BBR低剂量组（5 mg/kg）。经A/PR/8/34（PR8）流感病毒毒株滴鼻的方法建立流感病毒感染小鼠模型,腹腔注射BBR或阳性药物利巴韦林治疗。记录小鼠的一般状况和体重,计算并测量小鼠各个脏器指数及结肠长度和重量;取小鼠肺脏、小肠及结肠经HE染色进行病理学分析,综合评价模型及BBR对PR8感染小鼠肺脏和肠道损伤的干预作用;2.ELISA检测各组小鼠血清细胞因子IL-6、IL-17A和IFN-γ水平;RT-PCR检测细胞因子 IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、CCL25、IL-17A 及 IFN-γ 的 mRNA 转录;3.通过16S rRNA测序检测肠道菌群物种组成及相对丰度,分析流感病毒感染对小鼠肠道菌群的影响及BBR对流感小鼠模型肠道菌群的干预作用。研究结果:1.与正常组相比,流感病毒感染后模型组活力差,毛发粗糙,部分小鼠出现便溏甚至死亡,死亡率为25%,伴随体重持续下降,肺指数显著增高（P＜0.0001）,结肠重量（P＜0.01）及长度（P＜0.001）显著降低,小肠指数未见显著变化（P＞0.05）;模型组肺脏HE染色表明小鼠肺脏支气管上皮细胞脱落,肺泡结构模糊,肺间质增厚,有大量淋巴细胞、单核细胞细胞浸润;模型组结肠HE染色显示黏膜固有层、肌层变薄并伴随大量炎性细胞浸润,腺体结构消失、脱落;小肠腺体排列紊乱,部分脱落消失;相对于模型组,低剂量BBR组能够有效降低小鼠死亡率,同时能够维持对小鼠体重,减轻肺部瘀斑,降低小鼠肺指数（P＜0.01）,并能维持结肠的重量（P＜0.05）和长度（P＜0.05）;在组织形态上,低剂量BBR组能够减轻PR8病毒感染导致的肺间质水肿、淋巴细胞和单核细胞的浸润,并改善小肠和结肠腺体结构的消失、脱落;而高剂量BBR组对小鼠肺部及肠道炎症未见显著差异。2.与正常组相比,流感病毒感染后模型组小鼠血清IL-6（P＜0.001）、IL-17A（P＜0.05）和 IFN-γ（P＜0.05）的水平显著升高,肺脏 IFN-γ（P＜0.001）、IL-10（P＜0.001）的mRNA表达显著增多,IL-17A的mRNA表达显著减少（P＜0.05）;结肠IL-6 mRNA的表达显著增多（P＜0.05）;与模型组相比,低剂量BBR组能够显著降低血清IFN-γ的水平（P＜0.05）,降低肺脏 IFN-γ（P＜0.001）、IL-10（P＜0.001）的 mRNA 表达和促进IL-17A（P＜0.001）的mRNA的表达;同时低剂量BBR显著降低结肠IL-6 mRNA的表达（P＜0.05）;3.16S rRNA肠道菌群测序结果显示,流感病毒感染后模型组小鼠优势菌群的丰度减少,条件致病菌群占比增多,BBR能够增加优势菌群的丰度,减少条件致病菌群占比,BBR作用后具有显著增加的菌群为瘤胃球菌科。结论:1.BBR对流感病毒感染BALB/c小鼠的肺脏和结肠有明显的保护作用。与模型组相比,低剂量BBR能够降低小鼠的死亡率,降低小鼠肺脏和结肠大体的炎性改变,并可改善肺脏及结肠的炎性浸润;2.BBR可能通过抑制肺脏IFN-γ、IL-10 mRNA的表达,提高IL-17A mRNA的表达,降低血清IFN-γ的水平,并抑制结肠IL-6 mRNA的表达,从而发挥流感病毒导致肺肠损伤的保护作用;3.BBR改变优势菌群的丰度及肠道菌群的整体结构,并显著增加瘤胃球菌科的占比,从而发挥对流感病毒感染小鼠肠道损伤的保护作用。
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