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新型铂类抗癌药物的设计、合成、细胞毒活性及其与DNA的相互作用的研究一直是药物无机化学的一个热门话题。顺铂作为临床上使用最广泛的金属抗癌药物，在表现出良好药效的同时，也显示出较大的毒副作用。因此设计并合成与顺铂不同结构、不同作用机理的铂类化合物具有非常重要的理论和现实意义。近年来，随着基因工程及基因药物的迅猛发展，人工核酸酶的设计与研究也引起了人们越来越多的关注。高效并具有选择性，是人工核酸酶设计的目的。本论文正是围绕新型铂类药物与人工核酸酶的设计、合成及其生物活性的研究为中心而展开工作的。
本论文的第一部分(第一至三章)为铂类药物的设计、合成及性质研究。第一章阐述了新型铂类药物设计的思路与机理，现有铂类药物的优点与缺点，为后续的实验方案提供理论依据。第二章设计和合成了以2,2-二吡啶胺为母体的两个单核铂配合物(Pt(dpa)Cl2和[Pt(dpa)(CBDCA])，研究了不同离去基团对配合物的构型、与DNA的相互作用及细胞毒活性的影响。改进了含CBDCA(环丁基二羧酸)离去基团的铂类化合物的合成方法。质谱研究表明其水合物能与5-GMP形成稳定的配合物。晶体结构表明，[Pt(dpa)Cl2和[Pt(dpa)CBDCA]都能通过仲胺氢形成很强的分子间氢键作用，而这种分子间氢键作用对于稳定配合物与DNA的作用具有重要的意义。第三章设计和合成了新型多齿配体：N，N，N，N，N"，N"-六(2-吡啶)-1，3，5-三(胺甲基)苯(L)。并以L为母体合成出两个三核([Pt3LCl6]和[Pt3L(CBDCA)3])和一个单核铂配合物([PtL(CBDCA)])，证明了L能够与铂逐个形成单、多核配合物，为我们下一步研究异核金属抗癌配合物打下了良好的基础。这种以1，3，5-三甲基苯为结构基元的发散型三核铂类配合物在文献中属首次报道。用X-ray的方法研究了L和[PtL(CBDCA)]的晶体结构，发现铂与另外两个未配位基团(DPA)的最短距离为7A，表明我们合成的三核配合物具有与DNA形成链间交联的可能性，同时未配位的基团可以以嵌入的方式与DNA结合。用紫外和荧光的方法研究了这三个配合物与DNA作用方式的差异。同时用核磁研究了CBDCA基团被含硫分子取代的反应动力学。
本论文的第二部分(第四至六章)为多核铜人工核酸酶的研究。第四章总结了氧化切割DNA的主要作用机理，重点介绍了[Cu(OP)2]和[Fe-EDTA]的切割机理和作用位点。第五章合成了双核铜配合物[Cu(dpa)OH]2·2ClO4-。X-ray研究表明Cu-Cu金属中心的距离仅为2.9A，以OH为桥连基团，该结构与双核铜蛋白的活性中心相似，为研究O2的活化提供了一个非常好的模型。同时整个化合物的主体分子基本在一个大平面上，荧光实验表明，其能与DNA嵌入结合，取代出DNA-EB系统中的EB使荧光减弱。电化学研究表明，Cu(Ⅱ，Ⅰ)/Cu(Ⅰ，Ⅰ)的电位比Cu(Ⅱ，Ⅱ)/Cu(Ⅱ，Ⅰ)的要低很多(将近400mV)。最后在生理pH范围内详细研究了Cu(dpa)OH]·2ClO4-与DNA的氧化切割作用，发现其具有良好的切割活性，在10μM，60分钟内，能使pBR322超螺旋DNA全部转化为裂刻形式，并有线性DNA的出现。其切割活性与时间成正比关系。在自由基捕捉剂存在的条件下，其切割活性无明显抑制，表明其切割机理属非自由基扩散形式，不同于传统的Fenton机理和[Cu(OP)2]的切割机理。第六章合成了三核铜配合物Cu3-L，用紫外、pH滴定以及电化学的方法详细研究了其溶液行为。表明该配合物在溶液中以稳定的三核铜形式存在。紫外滴定表明L在溶液中能与铜离子瞬间形成1：3配合物。循环伏安研究表明，该三核铜中心具有三对准可逆的氧化还原电位。与DNA结合实验表明，Cu3-L具有适中的结合常数(7.0±0.02)×104M-1，这点对于优秀DNA切割试剂非常重要。在生理pH范围内，详细研究了Cu3-L的切割机理及切割活性，包括不同浓度、不同时间、有无还原剂或氧化剂的存在、有无自由基捕捉剂的存在及与单核类似物Cu-DPA和自由铜离子的对照等。发现6μM的Cu3-L在还原剂存在的条件下，25分钟内就有线性pBR322DNA出现，同时超螺旋DNA已全部转化为裂刻形式；在同样铜离子的浓度条件下，即18μM的单核类似物Cu-DPA在相同时间内却只能使pBR322超螺旋DNA转化为裂刻形式。表明该三核配合物的铜中心在切割DNA时具有明显的协同作用，为今后我们设计高效DNA切割试剂提供了很好的模型。在H2O2存在的条件下，Cu3-L的切割活性明显降低；而在大量自由基捕捉剂存在的条件下，Cu3-L的切割活性无明显变化，表明Cu3-L的切割机理既不同于[Cu(OP)2]的切割机理也不同于传统的Fenton机理，即非扩散自由基机理，而这对于我们设计具有特异性切割DNA的试剂具有重要的意义。
第三部分(第七章)：简单介绍了我们正在顺利进行中的几个实验，部分实验已取得较大进展，主要包括：特异性水解切割DNA试剂的设计与合成；将抗肿瘤试剂与切割试剂紧密联系在一起的异核金属配合物的设计与合成；多核钌DNA嵌入试剂的设计与合成。