【摘 要】
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抗生素滥用和持留细胞引起的多药耐药性已经成为抗生素治疗细菌性感染的最大障碍。细菌耐受性是耐药性的前提,毒素-抗毒素系统(TAS)则能促进多药耐受(MDT)的产生。近期,PrpT-PrpA毒素-抗毒素系统被报道具有调节质粒拷贝数的新功能,存在于红色假交替单胞菌的低拷贝的接合质粒pMBL6842 上。本论文对PrpTA Ⅱ型TAS进行了结构生物学研究,并且获得了若干有意义的发现。我们表达、纯化了 Pr
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抗生素滥用和持留细胞引起的多药耐药性已经成为抗生素治疗细菌性感染的最大障碍。细菌耐受性是耐药性的前提,毒素-抗毒素系统(TAS)则能促进多药耐受(MDT)的产生。近期,PrpT-PrpA毒素-抗毒素系统被报道具有调节质粒拷贝数的新功能,存在于红色假交替单胞菌的低拷贝的接合质粒pMBL6842 上。本论文对PrpTA Ⅱ型TAS进行了结构生物学研究,并且获得了若干有意义的发现。我们表达、纯化了 PrpTA、PrpA、PrpA2-54等蛋白,尝试结晶并解析了PrpTA、PrpA2-54-Form Ⅰ、PrpA2-54-Form Ⅱ等的高分辨率的晶体结构。然而,由于C端非结构化区的存在,未能成功结晶PrpA。基于结构和序列分析,PrpTA被归属到parDETAS家族。此外,毒素蛋白PrpT的结构较为保守;抗毒素PrpA则是一个全新的结构,它的N端具有一个RHH基序。根据SEC-MALS,全长PrpA及其与PrpT的复合物倾向于组装成四聚体。然而,在C端(55-86aa)缺失的情况下,PrpA2-54倾向于通过RHH结构域之间的相互作用界面组装成同源二聚体。此外,PrpA2-54的聚集形式受蛋白浓度和溶液类型有限地调节,在某些情况下,依赖对称性的二聚体和二聚体间的相互作用界面,PrpA2-54仍能以四聚体、六聚体等存在于溶液中。这些结果表明,PrpA的C端参与四聚化,但彼此之间的联系远没有N端结构域之间的联系强,以至于缺失C端间的联系,PrpA仍可能以多聚的形式存在。此外,结构叠加表明,PrpA与PrpT结合后,其C端发生了明显的构象变化,导致了独特的PrpT-PrpA互作模式。当与PrpT结合时,PrpA同源四聚体会解聚成两个同源二聚体并与Prp T建立联系,从而形成稳定的PrpTA异源四聚体并中和PrpT毒性。我们还进一步提出了 PrpA2-54四聚体-prpAT dsDNA的相互作用模型。基于本论文的研究结果,对已有的PrpTA系统如何控制质粒复制的机制进行了补充。此外,我们的研究可能有助于理解和阐明Ⅱ型TAS在耐药性形成中的分子机制和结构生物学基础。
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