第一部分静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者动态血压变化及其对预后的影响—基于东吴卒中数据库回顾性研究目的:目前接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者最佳血压管理目标尚无确切指南推荐,不同血压管理模式对于卒中预后影响的结果不一。现有的大部分研究仅仅分析溶栓前血压或者溶栓后某个节点与预后之间的关系,关于不同亚型卒中人群的血压与预后之间关系的研究也较少,所以本研究评估我中心急性缺血性卒中患者静脉溶栓治疗后24小时血压多个节点及其动态变化及其在不同人群中对预后等结局的影响。方法:本研究共纳入2012年1月至2018年12月急性缺血性卒中患者465例,所有患者发病到入院时间均小于4.5小时,并接受了重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)静脉溶栓治疗,所有患者在出院 3月行电话或面对面随访,收集患者人口学、临床及血液学检查,记录溶栓后24小时13个节点的血压,采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)对研究对象生活自理程度进行评价。本研究的结局是患者3个月功能预后、所有类型颅内出血转化和死亡。首先将患者溶栓后24小时平均收缩压作为分类变量通过三分位法分为三组,溶栓后血压变异性根据中位数分为两组,再将两者作为连续变量,通过Logistic回归模型分析24小时平均血压及其变异性与功能预后、颅内出血转化、死亡之间的关系;其次将平均收缩压分为4组(<130mmHg、130-140mmHg,140-150mmHg、≥150mmHg),通过Logistic回归模型分析责任血管有无重度狭窄(狭窄)70%和狭窄<70%)、脑白质高信号严重程度(Fazekas评分≥2分和Fazekas评分<2)、不同溶栓剂量(标准剂量0.9mg/Kg和低剂量0.6mg/Kg)这三个因素,对血压与接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中功能预后的影响。预后不良定义为发病3月mRS≥3分;颅内出血转化定义为:所有类型的出血转化,包括症状性颅内出血转化和非症状性颅内出血转化。结果:(1)共纳入465例静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者,平均年龄64.2±10.1岁,男性患者比例占63.2%,基线NIHSS评分8分(4,13),345例(74.2%)患者采用标准剂量溶栓治疗,164例(37.4%)患者存在责任血管重度狭窄,121例(30.9%)患者存在重度脑白质高信号,161例(34.6%)患者预后不良,45例(9.7%)患者3个月内死亡,45例(9.7%)患者溶栓后颅内出血转化。(2)根据3个月随访mRS评分将患者分为预后良好组(mRS≤2分)和预后不良组(mRS≥3分),预后不良组患者完全前循环梗死比例更高、责任血管重度狭窄比例更高,重度脑白质高信号比例更高,并且其血糖、基线收缩压以及24小时平均收缩压较高。多因素logistic回归分析显示,年龄、房颤病史、吸烟史、胆固醇增高、责任血管重度狭窄、基线NIHSS评分与卒中预后不良独立相关。(3)患者基线收缩压中位数为147mmHg,基线舒张压为80mmHg,溶栓后24小时收缩压中位数为137mmHg,舒张压为75mmHg,24小时血压整体呈下降趋势,但下降程度不高。(4)将平均收缩压作为分类变量,在单因素分析中,平均收缩压最高三分位组患者的不良预后风险是最低分位组的2.64倍(OR2.64;95%CI 1.63-4.29),死亡风险是最低分位组的4.49倍(HR4.49;95%CI 1.90-10.62),颅内出血转化风险无差异(趋势性检验P=0.081)。在调整混杂因素后,平均收缩压最高三分位组的死亡风险是最低分位组的2.92倍(HR2.92;95%CI 1.07-8.01),预后不良风险(趋势性检验P=0.180)和颅内出血转化风险(趋势性检验P=0.444)无差异。将平均收缩压作为连续变量分析,在调整混杂因素后发现,溶栓后24小时平均收缩压每升高1 0mmHg,其预后不良风险增加18%(OR 1.18;95%CI 1.00-1.40;P=0.049),卒中后3个月内死亡风险增加 44%(HR 1.44;95%CI 1.13-1.83;P=0.003),而与颅内出血转化无相关性(P=0.438)。(5)将溶栓后血压变异性作为分类变量,在调整混杂因素后发现,收缩压高变异组的死亡风险是低变异组的2.37倍(HR2.37;95%CI 1.10-5.11;P=0.028),但在不良预后(P=0.763)和颅内出血转化风险(P=0.908)之间无差异。血压变异性作为连续变量分析发现,血压变异性升高,卒中后死亡风险增加(HR2.46;95%CI 1.25-4.83;P=0.009),不良预后风险增加(OR 1.94;95%CI:1.24-2.92;P=0.041),颅内出血转化结局无差异(P=0.599)。(6)静脉溶栓剂量与溶栓后24小时收缩压水平对患者3月功能预后之间无交互作用(Pfor interaction=0.975)。在调整混杂因素后,接受标准剂量静脉溶栓治疗的患者,溶栓后24小时平均收缩压升高与3月不良预后呈正相关(趋势性检验P=0.008)。低剂量静脉溶栓的患者中,溶栓后24小时平均收缩压与3月不良预后也呈正相关(趋势性检验P=0.020)。(7)责任血管狭窄程度与溶栓后24小时收缩压水平对患者3月功能预后存在交互作用(Pfor interaction=0.042)。在合并责任血管重度狭窄的患者中,溶栓后24小时平均收缩压和3个月不良预后呈“J”型关系,收缩压在130-140mmHg时不良预后风险最低;平均收缩压最低组(<130mmHg)患者3月不良预后风险是平均收缩压在130-140mmHg 之间患者的 4.94 倍(OR 4.94;95%CI 1.01-24.20;P=0.049),平均收缩压最高组(≥150mmHg)患者3月不良预后风险是平均收缩压在130-140mmHg之间患者的22.12倍(OR 22.12,95%CI 3.62-135.30,P<0.001)。而在责任血管无重度狭窄的患者中,溶栓24小时后血压和预后无相关性(趋势性检验P=0.780)。(8)脑白质高信号严重程度与溶栓后24小时收缩压水平对患者3月功能预后之间无交互作用(P forinteraction=0.136)。在无或轻度脑白质信号患者中,调整混杂因素后,平均收缩压与预后之间无相关性(趋势性检验P=0.438);在重度脑白质信号中,平均收缩压与预后之间也无相关性(趋势性检验P=0.086)。第二部分 静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者动态血压变化及其对预后的影响—基于ENCHANTED研究单中心数据事后分析目的:围溶栓期血压管理仍有较大争议,尤其是溶栓治疗后急性期的管理,目前缺少前瞻性研究分析静脉溶栓后血压水平与预后之间的关系。我们旨在前瞻性研究中观察静脉溶栓后24小时血压及其动态变化与急性缺血性卒中预后的关系。方法:ENCHANTED研究是一项国际多中心对照试验,旨在确定对急性缺血性卒中患者使用低剂量rt-PA(0.6mg/Kg)和早期积极降压的疗效。对我中心被纳入该研究的小样本进行事后分析,将24小时平均收缩压和收缩压变异度作为连续变最或者分类变量分析,分类变量是将平均收缩压通过三分位法分为三组或者根据血压区间分为三组,将溶栓后收缩压变异度根据中位数分为两组,通过logistic 同归模型分析两者与卒中后3个月功能预后、出血转化、死亡率之间的关系;根据患者溶栓时的不同剂量、有无责任血管重度狭窄、脑白质高信号严重程度分为不同亚组,分析各组中溶栓后血压水平与功能预后之间的相关性。结果:(1)我中心共入组181例患者,男性患者118例(65.6%),平均年龄66岁(55,74),基线 NIHSS 评分 8 分(4,12),86例(47.8%)采用标准剂量rt-PA(0.9mg/Kg),74例(42.5%)存在责任血管重度狭窄,40例(26.1%)患者磁共振检查提示重度脑白质高信号。3个月随访后有51例预后不良(28.3%),14例(7.8%)患者出现溶栓后颅内出血转化,17例(9.4%)患者死亡。(2)预后不良患者与预后良好患者相比,年龄较大、心房颤动病史和既往卒中病史比例高,完全前循环梗死比例高、基线NIHSS评分高、溶栓采用低剂量组比例高、责任血管狭窄比例高、基线收缩压和溶栓后24小时平均收缩压均较高。多元Logistic回归分析,显示年龄、性别、基线NIHSS评分、24小时平均收缩压和溶栓剂量是影响静脉溶栓患者3个月功能预后的独立危险因素。(3)入组患者溶栓时收缩压中位数为145mmHg,舒张压为80mmHg,溶栓后24小时收缩压中位数为136mmHg,舒张压为76mmHg,24小时血压整体呈下降趋势。(4)将溶栓后24小时平均收缩压作为分类变量,在单因素分析中,发现最高三分位组不良预后风险是最低分位组的3.43倍(OR 3.43;95%CI 1.42-8.31),最高分位组死亡风险是最低分位组的3.95倍(HR3.95;95%CI 1.03-15.15),颅内出血转化风险两者无统计学差异(趋势性检验P=0.465)。在调整相关混杂因素后,最高三分位组的不良预后的风险是最低分位组的1.48倍(OR 1.48;95%CI 1.07-7.48),死亡风险(趋势性检验P=0.125)和颅内出血转化风险(趋势性检验P=0.578)无差异。将平均收缩压水平作为连续变量分析,发现平均收缩压每升高10mmHg,卒中3个月不良预后风险增加 48%(OR 1.48;95%CI 1.10-1.99;P=0.009),死亡风险增加 66%(OR 1.66;95%CI 1.14-2.42;P=0.008),颅内出血风险无统计学差异。(5)将溶栓后24小时收缩压变异性作为分类变量分析,在调整混在因素后,血压变异性高组与低组之间在预后风险(P=0.659)、死亡风险(P=0.543)和颅内出血转化风险(P=0.543)之间无统计学差异。将溶栓后24小时收缩压变异性作为连续变量分析,在调整混杂因素后,收缩压变异性与不良预后风险(P=0.268)、死亡风险(P=0.590)以及颅内出血转化风险(P=0.651)均无明显相关性。(6)静脉溶栓剂量与溶栓后24小时收缩压水平对患者3月功能预后之间无交互作用(P forinteraction=0.117)。在低剂量和标准剂量组中,混杂因素调整前后,溶栓后24小时平均收缩压与3个月功能预后均无明显相关性(标准剂量趋势性检验P=0.599;低剂量趋势性检验P=0.088);溶栓剂量对平均收缩压和预后的关系无影响。(7)责任血管狭窄程度与溶栓后24小时收缩压水平对患者3月功能预后无交互作用(P for interaction=0.665)。在合并责任血管重度狭窄患者中,溶栓后24小时平均收缩压升高,卒中不良预后风险增加(趋势性检验P=0.044),在调整混杂因素后,差异不具有统计学意义(趋势性检验P=0.170);在未合并责任血管重度狭窄的患者中,混杂因素调整前后,溶栓后24小时平均收缩压与3个月功能预后均无相关性(趋势性检验P=0.146):是否合并责任血管重度狭窄对溶栓后24小时平均平均收缩压与预后之间的关系无影响。(8)脑白质高信号严重程度与溶栓后24小时收缩压水平对患者3月功能预后之间无交互作用(P for interaction=0.127)。在无或轻度脑白质高信号组患者中,平均收缩压最高组(>160mmHg)的不良预后比例比血压最低组(<140mmHg)高(OR116.93,95%CI 1.00-288.16,P=0.050);在合并重度脑白质高信号的患者中,溶栓后24小时平均收缩压与预后之间无相关性(趋势性检验P=0.969);脑白质高信号对平均收缩压与预后之间的关系无影响。结论:(1)单中心回顾性及前瞻性研究证实:静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者,溶栓后24小时平均收缩压与3个月不良预后和死亡风险相关,平均收缩压升高,不良预后和死亡风险升高;溶栓剂量、脑白质高信号严重程度对平均收缩压与预后之间的关系无影响;(2)回顾性研究提示:溶栓后24小时血压变异性与卒中后3个月预后和死亡风险相关,血压变异性越高,不良预后和死亡风险越高;对于存在责任血管重度狭窄的患者,其平均收缩压与预后之间呈“J”型关系,平均收缩压在130-140mmHg时不良预后比例最低,但在前瞻性研究中没有发现类似结果,值得进一步探讨。