蛋白质折叠和稳定的机制是生命科学中没有解决的重大科学问题,一直是国际上研究的热点。所谓蛋白质折叠机制,即指蛋白质由一维序列折叠到三维结构的具体过程。了解该机制将加深我们对蛋白质自组装过程的认识,进而为治疗各种蛋白质折叠病(如疯牛病和老年痴呆症)提供帮助,为蛋白质分子设计提供指导。另一方面,天然和设计蛋白质分子三维结构的稳定性是它们实现其功能的基础,因此对蛋白质稳定机制的研究具有重要理论和应用价值。本论文针对蛋白质折叠和稳定性问题主要做了三方面的工作:第一,提出了一种提高蛋白质分子模拟采样效率的新方法。目前,蛋白质折叠模拟中的难题之一,是传统的蒙特卡罗和分子动力学等方法采样效率过低,不能有效地模拟蛋白质分子的折叠。目前国际上提出了各种改进算法,其中最著名的是Essential Dynamics Sampling (EDS),Amplified Collective Motion (ACM)和Replica Exchange Method (REM)。我们在EDS和ACM的基础上提出了一种简单有效的新算法:Directed Essential Dynamics (DED)。DED的主要思想是,利用主分量分析法(Principal Component Analysis,PCA)找出分子在每20飞秒间隔内本征值最大(即包含分子运动的信息最多)的六个集合运动模式,然后在这些模式对应的方向上加一个弱力,以加强分子在这些模式中采样。该方法能够大大提高构象空间的采样效率,避免长时间陷入局部最小态。对长度为15个氨基酸的S肽分子模拟结果表明,在DED的帮助下,S肽可以很顺利地折叠到天然态,而传统动力学方法却很难做到这一点。第二,发现β-发卡trpzip2能够通过不同的折叠机制折叠到天然态。由于蛋白质自由度太大,目前还不能在全原子水平上模拟整个蛋白质的折叠。β-发卡由于具有类似于蛋白结构中的长程作用和疏水核,对理解蛋白质整体的折叠机制非常有帮助,成为研究的焦点之一。对于β-发卡的折叠机制,目前国际上有几种不同的模型,其中最著名的是zip-out和hydrophobic cluster模型。我们利用传统分子动力学方法成功地得到了β-发卡trpzip2的10个折叠事件,发现它可以随着疏水核形成方式不同而采用不同的折叠机制。这说明目前提出的折叠机制并不互相矛盾,可以用一个统一图像来描述。我们同时发现,在发卡的自由能表面上,存在一些比天然态的熵更低的局部稳定态,这是出乎预料的现象。第三,提出了用全原子相互作用能定义氨基酸接触(contact)。一般认为蛋白质的稳定性与其内部氨基酸接触网络有关。氨基酸接触通常是用氨基酸间距离来定义的。我们认为用相互作用能定义更严格和精确,而且实际应用表明这是正确的。通过分析了15个家族的嗜热和常温蛋白,我们发现接触能和对应的接触数作为特征量比其它方法能更好地区分嗜热和常温蛋白。特别是还发现,除了公认的带电残基接触外,带电-极性和带电-非极性接触也是蛋白质稳定的重要因素。我们还研究了转导素蛋白Gβ结构域中的关键氨基酸,发现关键氨基酸一般都具有较低的接触能,这为预测蛋白质中关键氨基酸提供了一种新的途径。用基于距离定义的氨基酸接触无法定位这些关键氨基酸。