利巴韦林又称三氮唑核苷、尼斯可、病毒唑,是一种核苷类老牌抗病毒药物,其临床适用范围广,在治疗呼吸道病毒感染、甲、乙型流感、口腔疱疹等很多方面均取得了显著的效果。该药品于1972年首先由美国ICN Pharmaceuticals生化制药公司成功研发并上市。我国于1973年开始研制,1981年起其原料、喷雾剂、注射剂等多种剂型相继取得注册批文开始逐步进入市场。天方药业有限公司的利巴韦林注射剂目前产量已达约8000万支,为天方药业的支柱产品之一。利巴韦林注射液目前的注册处方工艺中灭菌工艺F0值小于8,产品的无菌保证水平较低,无菌质量风险较高。且该灭菌工艺下需采用的除菌过滤加无菌灌装的生产方式,人员过程操作和生产环境控制难度大,生产过程中配制灌装清洁灭菌频次高,造成生产成本较高。另外,注册处方中原料药为102%标示量投料,活性炭配比为0.4%对主药吸附较大,原辅料成本较高。鉴于以上情况,该课题对利巴韦林注射液的处方工艺进行了优化并对优化后的产品进行了质量及稳定性研究,具体取得的主要研究成果如下:1、通过对不同pH值条件下样品的有关物质、含量等质量情况的考察,确定了最佳pH值为5.2-5.4;通过对不同灭菌条件下样品有关物质、含量等质量情况的考察,确定了灭菌工艺为115℃×30分钟的湿热灭菌;通过对活性炭添加量的优化,确定了原料药100%理论标示量投料,活性炭加入质量与药液体积的比例为0.1%。优化后的处方工艺提高了利巴韦林注射液生产过程中的无菌保证能力,且随之使其生产方式由除菌过滤加无菌灌装转变为最终灭菌,降低了人员过程操作和生产环境控制的难度。2、对处方工艺优化后的三批产品进行了全面的质量评价,自主开发了利巴韦林注射液有关物质检查方法。并从专属性、样品溶液的稳定性、定量限和检测限、线性和范围、准确度和精密度、耐用性等方面对检验方法进行了确认。相对目前中国药典标准,明确了四个已知杂质的限度:利巴韦林酸≤0.23%、三唑酰胺≤0.23%、尿嘧啶≤0.23%、尿苷≤0.23%。制定的新标准方法准确可控,限度合理可行。3、按照制定的利巴韦林注射液质量标准对三批产品进行了加速和长期稳定性试验考察,三批产品在加速和长期实验中其性状、pH值、含量、有关物质、可见异物、内毒素等各项质量指标与初始值相比没有发生明显变化,进一步证明了优化后的处方工艺稳定可靠,药品质量持续稳定、安全有效。该处方工艺优化及质量研究于2017年3月获得CFDA颁发的再注册批件,批件号为:2017B00621,目前,已应用于工业化生产4455万支,总产值约为3073.95万元,为公司创造了1628.45万元利润。