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研究背景和目的:肥胖、2型糖尿病以及心血管疾病是复杂的多基因疾病,发病受到环境和遗传因素的共同影响。应用常规观察性流行病学研究设计进行病因推断时,研究结果会受到混杂因素的干扰,暴露和结局的时间顺序也常被混淆,使得病因解释不可信。近年来,孟德尔随机化(Mendelian Randomization,MR)的研究方法广泛运用于心血管疾病的病因探讨研究中。等位基因在配子形成过程中服从随机分配的规律,并且不受混杂因素的影响,另外因果时序合理,因此遗传因素作为一个独立因素在中间表型(体质指数或者2型糖尿病)与目标疾病的因果关联研究中起着重要作用。国内外研究者运用孟德尔随机化的研究方法为肥胖与充血性心脏病、心衰、2型糖尿病以及高血压提供了因果关联的证据,另外,也有研究运用孟德尔随机化的研究方法为2型糖尿病与冠心病及亚临床动脉粥样硬化提供了因果关联的证据。本研究旨在中国人群中采用孟德尔随机化的研究方法探讨代谢(肥胖和糖尿病)遗传易感性与亚临床心血管疾病(外周动脉疾病和动脉僵硬度增加)的相关性。对象与方法:在本研究中,我们采用整群抽样的方法选取2010年至2013年上海市宝山社区11935名的44岁及以上常住居民进行研究分析。采用标准流行病学调查问卷收集研究对象的人口学资料、生活方式、既往病史及用药史等信息,对研究对象进行身高、体重、腰围和静息时坐位血压等测量。所有受试者均进行75g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT),采用空腹静脉血进行血糖、血脂、胰岛素和肝肾功能等生化指标的测量。全自动动脉硬化诊断仪通过袖带传感器记录左右肢体的肱踝脉搏波传导速度(brachial ankle purse wave velocity,baPWV)和踝肱指数(ankle-to-brachial index,ABI)。任意一侧肢体ABI<0.9或>1.4诊断为外周动脉疾病(peripheral arterial disease,PAD)。baPWV大于该值的上四分位值(1902 cm/s)定义为动脉僵硬度增加。研究结果:一、肥胖遗传易感性与亚临床心血管疾病的相关性研究在11477名参与者中,PAD的患病人数为701人(6.1%),动脉僵硬度增加的患病人数为2857人(25.1%)。由14个体质指数(body mass index,BMI)相关多核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)计算得到的BMI遗传危险评分(genetic risk score,GRS)均数为25.26分(标准差:3.60分)。在校正了年龄、性别、生活方式、血糖、血压以及血脂指标后,BMI_GRS每增加1个标准差(2.76分),BMI增加0.43kg/m~2,PAD患病风险增加17%(OR=1.17,95%CI:1.07-1.29)。传统流行病学结果显示BMI每增加1 kg/m~2,PAD患病风险增加6%(OR=1.06,95%CI:1.03-1.08)。在孟德尔随机化分析结果中,肥胖与PAD的因果关联性为遗传易感性决定的BMI每增加1 kg/m~2,PAD患病风险增加44%(OR=1.44,95%CI:1.18-1.75,P=0.0003)。BMI_GRS与动脉僵硬度增加的相关性不具有统计学意义(OR=0.97,95%CI:0.92-1.04,P=0.40),孟德尔随机化分析结果亦显示遗传因素决定的肥胖与动脉僵硬度增加间不具有因果关联性。二、2型糖尿病遗传易感性与亚临床心血管疾病的相关性研究在11385名参与者中,动脉僵硬度增加患病人数为2853人(25.1%),PAD患病人数为694人(6.1%)。由34个2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)相关SNP计算得出的T2D_GRS均数为34.52分(标准差:3.89分)。在校正了年龄、性别、生活方式、血糖、血压以及血脂指标后,T2D_GRS每增加1个标准差(3.89分),动脉僵硬度增加的患病风险增加6%(OR=1.06,95%CI:1.01-1.12)。传统流行病学结果显示在校正了各混杂因素后,T2D增加动脉僵硬度增加的患病风险为78%(OR=1.78,95%CI:1.59-2.00)。孟德尔随机化分析中,在校正了各混杂因素后,遗传易感性决定的T2D与动脉僵硬度增加存在显著因果关联性(OR=1.24,95%CI:1.06-1.47,P=0.008)。T2D_GRS与PAD的相关性不具有统计学意义(OR=1.05,95%CI:0.96-1.14,P=0.28),孟德尔随机化分析结果亦显示遗传因素决定的T2D与PAD间不具有因果关联性。结论:本研究首次在中国中老年社区人群中评定肥胖遗传危险评分与外周动脉疾病相关,遗传易感性决定的肥胖与外周动脉疾病间存在因果关联性;2型糖尿病遗传易感性与动脉僵硬度增加相关,遗传易感性决定的2型糖尿病与动脉僵硬度增加存在因果关联性。本研究为2型糖尿病的管理及血管并发症的临床治疗提供可靠、科学的依据,但仍需要进一步在不同人群及前瞻性研究中进一步证实。