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背景:(1)Olmsted 综合征(Olmsted syndrome OMIM:#614594)是一种罕见的以残毁性掌趾角化和腔口周围角化斑两个特征性皮损为主要临床特征的先天性皮肤病。其他临床表现还包括弥漫性脱发、甲营养不良、口腔黏膜白斑、指跖的缩窄等。已发现的Olmsted综合征致病基因包括TRPV3、MBTPS2等。(2)表皮松解性掌跖角化症(epidermolyticpalmoplantarkeratoderma,EPPKOMIM:#144200)为一种较为常见的常染色体显性遗传性皮肤病,临床表现为掌跖皮肤呈弥漫性的角质增厚,主要由KRT9、KRT1等基因的突变造成。目的:(1)用全外显子组测序技术(whole exome sequencing,WES)寻找一个疑似Olmsted综合征家系的致病基因突变,为家系的临床确诊和可能的发病分子机制提供资料,并为该家系的后续产前DNA诊断、植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis,PGD)等奠定基础。(2)绘制 4 个 EPPK 家系的致病基因突变谱。在明确致病基因突变后,应其中3个家系的请求,实施相关的产前DNA诊断。方法:(1)收集了 1个居于成都市的疑似Olmsted综合征家系(包括9例成员)的临床资料及外周抗凝血血样,用PCR-Sanger测序方法对先证者等进行KRT9和KRT1等基因突变分析,但并未发现任何相关基因突变。为筛选出该家系的致病基因突变,用WES手段进行分析,并通过SangerDNA测序方法进行突变验证。(2)收集了 4个EPPK家系的临床资料及外周抗凝血样本,用PCR-Sanger测序、AS-PCR等方法分析和验证KRT9基因突变。对其中3个高风险患病胎儿家系进行羊水产前DNA诊断。结果:(1)WES筛选出本疑似Olmsted综合征家系的致病突变为:TRPV3基因突变c.1703G>A(p.Gly568Asp)杂合性错义突变。(2)4个EPPK家系均存在KRT9基因突变。其中,2个家系为最常见的突变:c.487C>T(p.Arg163Trp)杂合性错义突变,另外2个家系的突变分别为:c.482A>G(p.Asn161Ser)、c.566A>G(p.Tyr189Cys)。对胎儿的羊水基因组DNA进行的分析表明,3个家系的胎儿均不幸携带了KRT9致病基因突变。结论:(1)结合所研究的家系患者的临床症状,所发现的TRPV3基因突变:c.1703G>A(p.Gly568Asp)确诊家系为Olmsted综合征。不仅为本Olmsted综合征家系的后续产前DNA诊断、PGD等提供了理论依据,而且丰富了本病的TRPV3基因突变谱数据。(2)临床上疑似为EPPK的家系,可快速筛查KRT9基因突变,辅助临床精准诊断本病。开展基于KRT9基因突变检测的产前DNA诊断、PGD,对于EPPK的预防至关重要。