【摘 要】
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Ⅰ型干扰素最初被认为是先天免疫中抵抗病毒的早期防线。经过几十年的研究发现,它还有抗增殖以及免疫调控功能。这些功能促使I型干扰素被用于癌症的临床治疗。近些年来,PRR介导的干扰素的诱导物例如polyI:C也展现出了潜在的抗癌作用,其功能的发挥或许是通过干扰素以及其他的促炎性因子。对于干扰素诱导物抗癌机制的更深入的研究将会使其具有治疗应用。研究表明,干扰素以及其诱导物抗癌作用的发挥是由免疫调控介导的。
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Ⅰ型干扰素最初被认为是先天免疫中抵抗病毒的早期防线。经过几十年的研究发现,它还有抗增殖以及免疫调控功能。这些功能促使I型干扰素被用于癌症的临床治疗。近些年来,PRR介导的干扰素的诱导物例如polyI:C也展现出了潜在的抗癌作用,其功能的发挥或许是通过干扰素以及其他的促炎性因子。对于干扰素诱导物抗癌机制的更深入的研究将会使其具有治疗应用。研究表明,干扰素以及其诱导物抗癌作用的发挥是由免疫调控介导的。它们可以直接或间接的调控很多免疫细胞的功能,包括DC细胞,T细胞以及NK细胞,这些细胞都是抗肿瘤免疫中的重要调控者。从这方面而言,尽管肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤发展中的作用是公认的,但是干扰素及其诱导物在肿瘤治疗中对肿瘤相关巨噬细胞的影响并没有广泛的研究。通过肿瘤种植的小鼠模型,我们发现polyI:C可以在一定程度上抑制肿瘤的生长,与此同时肿瘤相关巨噬细胞的数量也会减少。这些结果使得我们进一步假设polyI:C诱导的I型干扰素通过抑制单核细胞分化成肿瘤相关巨噬细胞,进而减慢肿瘤的生长。我们的结果表明,Ⅰ型干扰素可以抑制小鼠及人的单核细胞分化成巨噬细胞。我们通过一系列实验进一步证明了,干扰素可以上调mir-155,而后者可以抑制CSF1R的表达,从而抑制单核细胞到巨噬细胞的分化。另外,在polyI:C处理肿瘤小鼠的体系中,此调控轴的活性也有显著改变。让我们感到惊讶的是,虽然干扰素可以抑制单核细胞到巨噬细胞的分化,但是在人跟小鼠中它也显著上调了几个具有免疫抑制功能的基因的表达,其中最明显的是M2的典型基因,比如编码精氨酸酶1的基因.而且在polyI:C处理的小鼠肿瘤中我们也观察到了精氨酸酶1基因的上调。因此polyI:C诱导的干扰素似乎在单核细胞中发挥着之前未发现的免疫抑制功能,而这种免疫抑制又限制了其治疗效果。跟我们的猜想一致,polyI:C与精氨酸酶的抑制剂NOR-NOHA联合使用时可以协同抑制肿瘤的生长。总之,polyI:C介导的免疫治疗在影响肿瘤相关巨噬细胞的数目及功能上似乎有作用相反的效应,这也提示我们不同方法的联合使用或许能提高肿瘤的治疗效果。有关polyI:C/干扰素对肿瘤相关巨噬细胞的这种复杂调控的背后机制还需要进一步的深入研究。
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