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背景和目的IgA肾病(IgAN)是我国以及全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎,其10年肾脏存活率低,部分患者可迅速进展为终末期肾脏病,给患者家庭和国家带来沉重负担,因此对IgAN的发病机制和进展的研究显得尤为主要。近年来大量临床研究发现,血尿酸在IgAN进展中起到重要作用,且高尿酸血症在IgAN患者中的发病率远高于其他肾病患者和正常人群,更有学者提出高尿酸血症是IgAN进展的独立危险因素。但另有研究提出高尿酸血症并不能对所有IgAN患者的预后产生价值,针对不同性别、不同慢性肾脏病(CKD)分期等情况,具有不同的临床指导价值。血尿酸的稳定受肾功能、尿酸生成及肾小管细胞上各种尿酸转运蛋白的调控,而IgAN中存在多种差异表达的基因,这些基因是否影响尿酸的调控,造成高尿酸血症的高发病率尚不清楚。本研究旨在通过大样本长期随访研究分析我院1000余例IgAN患者疾病进展情况,探讨高尿酸血症在其中所发挥的作用,并通过从IgAN患者外周血B细胞提取mRNA,应用基因组深度测序技术,筛查两种疾病共同发病可能的潜在易感基因,为治疗高尿酸血症和IgAN提供新靶点。方法1.收集2010年1月1日至2019年12月31日于天津医科大学总医院肾脏内科经肾脏穿刺活检确诊为原发性IgAN的住院患者1022例,进一步纳入于我院定期规律随诊且资料齐全的患者共计463例,分析患者入院血尿酸水平与临床和病理指标的关系,对患者随诊期间血尿酸数值取平均值,分析平均尿酸水平和IgAN患者肾功能进展及预后的关系。2.选取2019年6月1日至2019年6月31日于天津医科大学总医院肾脏内科经肾脏穿刺活检确诊为原发性IgAN的住院患者18例,并选取同一时期内体检健康的志愿者5例,抽取外周静脉血,分离B淋巴细胞并提取RNA进行基因组深度测序,筛查IgAN的差异基因,并根据这些患者是否合并高尿酸血症,从中筛选出与高尿酸血症相关的基因。另选取20例新确诊为IgAN的住院病人,其中高尿酸血症和非高尿酸血症患者各10例,分离外周血B淋巴细胞并提取RNA,应用Real-time PCR技术验证差异基因的表达情况。结果1.本研究发现,1022例IgAN患者中高尿酸血症的发病率为36.69%,CKD分期越高,发病率越高(P<0.01);高尿酸血症组和非高尿酸血症组比较,男性比例、血肌酐、尿蛋白定量以及肾小球硬化、肾小管萎缩间质纤维化及新月体形成显著增高(P<0.05),而肾小球滤过率显著降低(P<0.05),肾小管萎缩/间质纤维化和血肌酐水平是高尿酸血症组的独立危险因素(T1:OR=1.835,95%CI=1.257-2.678,P=0.002;T2:OR=1.994,95%CI=1.221-3.256,P=0.006;s Cr:OR=1.015,95%CI=1.010-1.020,P<0.001)。随访发现,463例IgAN患者中,与肾功能无进展组比较,进展组男性比例、肌酐、平均尿酸值以及肾小球硬化、肾小管萎缩/间质纤维化明显升高(P<0.05),血红蛋白显著降低(P<0.05),平均尿酸水平是IgAN患者肾功能进展的独立危险因素(OR=1.009,95%CI=1.004-1.013,P<0.001)。随访期间平均尿酸高于正常范围的患者,肾功能进展更快速、预后更差(P<0.05),肾功进展的风险更高(OR=2.928,95%CI:1.475-5.810,P=0.006);亚组分析显示,平均血尿酸水平升高是女性患者病情进展的独立危险因素,而在男性患者中则不是(女:HR=1.012,95%CI=1.006-1.019,P<0.001,男:HR=1.005,95%CI=0.997-1.012,P=0.21)。2.本研究共对155443个基因进行深度测序,发现IgAN患者和健康人群共有11538个差异表达基因(P<0.05),显著差异表达基因3901个(P<0.01)。对显著差异基因进一步按是否合并高尿酸血症分组比较,共发现420个显著差异表达基因(P<0.01),差异基因与血尿酸的相关性分析提示,共有68个基因表达差异显著(P<0.001);经Real-time PCR检测验证,发现3个易感基因SAC3D1、THOC2、TTC12在IgAN合并高尿酸血症的患者中表达差异有显著统计学意义(P<0.05)。结论1.IgAN患者中高尿酸血症的患病率增高,合并高尿酸血症的患者,肾小管萎缩/间质纤维化程度更重。平均血尿酸水平升高是IgAN的独立进展危险因素,尤其在女性当中更加明显。2.易感基因TTC12、SAC3D1、THOC2的表达异常,可能参与IgAN和高尿酸血症的共同发病,为治疗IgAN及高尿酸血症提供了新的靶点。