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目的:探讨组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的异常表达与HO-1在多发性骨髓瘤中的相关性,通过选用BG45,一种新型的I类HDACs组蛋白去乙酰化酶抑制剂来抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3的表达后HO-1的变化,检测MM细胞株的凋亡情况,并且研究凋亡作用的机制以及诱导MM细胞凋亡的信号通路,证实BG45有潜力成为治疗MM候选药物。方法:收集MM患者及健康供者的骨髓血样本,按照ISS分期方法进行分期,免疫磁珠分选CD138~+细胞,采用Real-time PCR法检测HDAC3、HO-1在上述CD138~+细胞按照ISS分期后mRNA的表达;为了检测MM病人及细胞中去乙酰化程度以及HO-1的表达水平,Western blot法检测HDACs以及HO-1在上述CD138~+细胞以及正常供者中蛋白水平的表达,接着采用western blot法检测MM细胞株以及来自于健康供者的外周血单个核细胞中的HDAC1、HDAC3、HO-1的表达;然后使用CCK8检测MM及正常健康供者CD138~+细胞及U266、RPMI8226细胞在不同浓度的组蛋白去乙酰化酶抑制剂BG45作用48h或72h后细胞增殖抑制率,流式细胞术检测其凋亡率,transwell试验检测其迁移率;Real-time PCR以及Western blot检测BG45作用下HDAC1、HDAC2、HDAC3及HO-1 mRNA以及蛋白的表达水平;为了检测BG45是否更好的降低HO-1的表达,采用western blot检测BG45与LBH589分别作用于MM细胞后HO-1的蛋白水平;为了检测BG45作用下周期和凋亡的机制,采用流式细胞术检测不同浓度的BG45作用于U266细胞后周期的变化情况,western blot检测相关周期蛋白的变化,以及线粒体凋亡通路的改变;最后通过western blot检测BG45作用MM细胞后JAK2/STAT3通路的变化;为了证实BG45与来那度胺的协同作用,MM细胞分别在BG45单独或者联合来那度胺处理48h后,流式细胞术检测细胞的凋亡率,CCK8法检测细胞细胞的增殖抑制率。结果:依据ISS分期标准,在不同分型的MM患者以及MM细胞株中HDAC1、HDAC2、HDAC3、HO-1表达明显高于健康供者,预后越差的MM其HDAC3与HO-1表达更高,以ISS分期III型最为显著(P<0.05);BG45作用于U266、RPMI8226以及来自于MM病人的CD138~+细胞后,细胞细胞存活率呈时间-剂量依赖的方式降低(p<0.05),且对来自于正常供者的CD138~+细胞作用不明显,说明BG45无细胞毒性作用;BG45作用于MM细胞后凋亡增加,并且作用于RPMI8226细胞后细胞迁移率降低;此外,BG45作用于MM细胞后还降低了HDAC1、HDAC2、HDAC3以及下游基因HO-1的转录水平以及蛋白水平(P<0.05),上调了组蛋白H3的乙酰化水平;由此,BG45诱导了MM细胞的凋亡,其机制可能是抑制I类HDACs和HO-1表达,随着BG45浓度的增加,细胞中抗凋亡蛋白Bcl-2以及Bcl-xl的表达减少以及凋亡蛋白Bax的表达增加,同时增加了Cleaved PARP蛋白的表达;并且其抑制HO-1的作用明显优于FDA已批准治疗MM的帕比斯他,说明BG45更有潜力用于治疗HO-1高表达的MM病人;BG45作用U266细胞后阻滞于G0/G1期,并且引起相应周期蛋白的变化;更多的是,BG45作用于MM细胞后抑制了JAK2/STAT3通路的活化,同时HO-1的变化可以干扰BG45对MM细胞的凋亡作用以及影响JAK2/STAT3通路的变化;最后流式细胞术、CCK8结果证实了BG45联合来那度胺后二者具有协同的作用(CI<0.9)。结论:BG45通过抑制I类的HDACs降低了HO-1的表达,激活线粒体凋亡通路基因,活化了Cleaved PARP的表达,并阻滞MM细胞于G0/G1期,抑制了JAK2/STAT3通路的活化,强烈诱导MM细胞的凋亡,其诱导凋亡的作用与HO-1有关;同时BG45与来那度胺有协同治疗MM的作用;乙酰化与HO-1二者之间存在相关性,HO-1可能成为组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗的潜在靶点,BG45有希望成为治疗多发性骨髓瘤以及其他恶性肿瘤的治疗方法。