目的:遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraparesis,HSP）是一组具显著异质性的疾病,以下肢痉挛无力为特征,复杂型患者可伴认知障碍、共济失调、视神经萎缩和听力减退等症状。HSP可呈常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及X连锁遗传,随着测序技术的不断发展,越来越多的基因证实与HSP相关。此外,对于部分罕见亚型,由于病例数的限制,对其了解仍不深入。因此,本研究拟对所招募临床诊断为HSP的家系进行遗传学分析,以总结分析中国HSP人群临床及遗传学特征,并对罕见亚型进行功能学研究,探讨罕见亚型突变相关致病机制。方法:通过全外显子测序（whole-exome sequencing,WES）合并Sanger测序的方法对HSP患者进行遗传学分析。对已知致病基因未检出可疑致病突变的患者,采用多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA）补充检测。对于本研究罕见亚型致病基因（RTN2和CAPN1）携带的突变,使用免疫荧光分析其所造成功能的改变。使用Minigene技术检测ERLIN1剪接位点突变对剪接是否造成影响。结果:本队列共招募150名HSP先证者,包括93名男性和57名女性。平均发病年龄为25.46±15.66岁,平均病程12.47±10.15年。110名（73.3%）患者为单纯型,40名（26.7%）患者为复杂型,复杂型患者伴随症状中,构音障碍最为常见,此外部分患者可存认知障碍、共济失调、肌萎缩、震颤、发育迟缓、视觉症状、周围神经病、癫痫和饮水呛咳表现。77名（51.3%）患者存家族史,其中显性遗传最为多见（n=50）。本研究共发现17个HSP亚型,以SPG4（SPAST）,SPG3A（ATL1）和SPG1 1（SPG11）最为多见。免疫荧光提示截短RTN2和CAPN1蛋白亚细胞定位改变,RTN2蛋白弥漫分布于胞质,CAPN1蛋白于核周异常聚集。Minigene证实ERLIN1截短变异（c.504+1G>A）可致7号外显子完全缺失。结论:通过全外显子测序合并MLPA检测,共73名（49%）先证者于已知相关基因检出致病/可能致病突变,其中13名（9%）为重排变异。94%的常染色体显性遗传性痉挛性截瘫（autosomal dominant hereditary spastic paraplegia,AD-HSP）和 70%的常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫（autosomal recessive hereditary spastic paraplegia,AR-HSP）患者呈单纯型表现。RTN2突变可致SPG12,截至目前,共2个显性家系和2个散发SPG12患者报道,本研究首次报道来自中国的SPG12病例。该患者携带移码突变,导致保守RHD结构域缺乏,与内质网的共定位破坏,提示突变体可能通过单倍体剂量不足致病。是否截短突变可造成毒性增加,仍需进一步实验验证。ERLIN1为SPG62致病基因,目前仅三例家系报道,本研究首次报道中国SPG62患者,携带纯合剪接位点变异。该变异可致7号外显子完全缺失,进而造成编码蛋白保守PHB结构域破坏。钙激活中性蛋白酶（calpains）由CAPN1基因编码,属于钙离子依赖性蛋白水解酶家族,与突触可塑性、轴突成熟和维持相关,突变可致SPG76。本队列检出一例患者携带CAPN1移码变异,该变异可使蛋白提前终止,该蛋白家族保守PEF结构域破坏。免疫荧光示突变蛋白于核周异常聚集,与微管的共定位破坏,影响calpain-1与微管的互作。本研究对中国HSP患者临床特征进行归纳总结,拓展了突变谱,有助于提高临床诊断效率。对于罕见亚型进一步利用功能学实验分析突变致病性,有利于该亚型致病机制的探索,对后续个性化治疗的探究具有指导意义。