丹参乙酸镁是我国传统中药丹参水提物中含量最高的成分,这意味着它可能有着重要的药效,然而通过一系列药代动力学实验,人们发现该成份吸收差,生物利用度极低,而且低剂量口服时血药浓度不能测得。因此,丹参乙酸镁作为我国的一种治疗心血管疾病的药物上市时,是以静脉滴注的剂型推出的。但有趣的是,有一些文献报道口服低剂量丹参乙酸镁能够减轻肾病、2型糖尿病、高血压、肝纤维化和脑缺血动物模型中的症状,其中又以缓解肾损伤的报道居多。有些体外实验主要将丹参乙酸镁的药效归功于它的抗氧化和血管舒张等能力,但是药动学实验报道的血药浓度要远远低于体外实验浓度,这并不能充分揭示丹参乙酸镁的药效机制。因此,低剂量口服丹参乙酸镁的药效活性和它极低的药动学性质存在着“悖论”。数量庞大的肠道菌群构成了生物肠道的微生态系统。近年来,大量研究表明肠道菌群与其宿主的生理状态息息相关。肠道菌群及其次生代谢物的变化被认为在糖尿病、慢性肾病、肥胖等多种疾病起着重要作用。反之,疾病导致的生理变化也会影响肠道菌群的构成,双方存在相关性。此外,研究人员报道如白藜芦醇、小檗碱等口服生物利用度极低的中药成分均能与肠道菌群相互作用进而缓解病程。已有实验报道,在肝损伤模型中,丹参提取物有调节肠道菌群平衡的能力,但是是否发挥作用的是丹参乙酸镁还尚不可知。其次,人们发现丹参乙酸镁可能在肠道中发生甲基化代谢,而且不同的肠道环境会影响其代谢形式。因此我们有理由假设丹参乙酸镁的口服药效活性可能通过与肠道菌群的相互作用来实现。在本课题,我们期望对丹参乙酸镁与肠道菌群的关系展开系统性研究,因此,我们将其分为三个子部分:1、慢性肾病作为低剂量口服丹参乙酸镁药效报道最多的疾病模型,肠道菌群是否为丹参乙酸镁治疗机制之一。2、丹参乙酸镁是否能发挥类益生元效果,改善健康鼠肠道菌群结构。3、验证肠道环境是否对丹参乙酸镁有影响,为丹参乙酸镁及其代谢产物的药效活性研究作铺垫。我们希望能通过上述三个维度的研究,击破丹参乙酸镁药效活性与极低生物利用度这一“悖论”,为它提供合理的解释或进一步的研究线索。通过16S rRNA基因高通量测序、生物信息学分析、代谢物组学分析、链脲霉素(STZ)注射诱导的肾损伤DBA/2J小鼠模型、抗生素扰乱肠道菌群的DBA/2J小鼠模型等研究方法和手段,得出主要实验结果和结论如下:1、丹参乙酸镁可能通过改变肠道菌群来改善STZ注射的糖尿病肾病小鼠的肾功能,而且可能通过调节个别肠道菌群改变胆汁酸的代谢情况。2、丹参乙酸镁能够增加DBA/2J小鼠肠道菌群的多样性,有类似益生元的功效。3、丹参乙酸镁在健康的DBA/2J小鼠肠道中已经发生水解反应,有甲基化代谢产物。同时,在紊乱的肠道菌群中,其代谢形式会发生极大的改变。这些实验结果为探索丹参乙酸镁的口服药效和极低的生物利用度的矛盾关系提供了新的线索,为肠道菌群和丹参乙酸镁的关系提供了新的科学实验依据,也为未来丹参乙酸镁或其衍生物作为益生元或肾病治疗药物提供了新的指导和策略。