【摘 要】
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目的:出核NAC1对肿瘤细胞多西他赛治疗抵抗的影响及靶向干预的研究。方法:运用分子生物学、细胞生物学,药理学等多种方法检测:1)NAC1的出核转运机制研究;2)出核NAC1如何调控肿瘤细胞对多西他赛治疗抵抗;3)干预NAC1出核逆转肿瘤细胞对多西他赛治疗抵抗的研究。结果:本研究发现:1)在多西他赛作用下,NAC1会出现出核转运,并且发现aa 17-28区域具有类似核输出信号典型序列,缺失该段序列的
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目的:出核NAC1对肿瘤细胞多西他赛治疗抵抗的影响及靶向干预的研究。方法:运用分子生物学、细胞生物学,药理学等多种方法检测:1)NAC1的出核转运机制研究;2)出核NAC1如何调控肿瘤细胞对多西他赛治疗抵抗;3)干预NAC1出核逆转肿瘤细胞对多西他赛治疗抵抗的研究。结果:本研究发现:1)在多西他赛作用下,NAC1会出现出核转运,并且发现aa 17-28区域具有类似核输出信号典型序列,缺失该段序列的NAC1不能被有效地输出核外;2)出核NAC1可作为泛素连接酶3(Cullin3)配体参与识别抑癌蛋白RGS2的降解,从而促多西他赛治疗抵抗;3)使用靶向NAC1出核序列的胞膜可透性多肽,干扰NAC1在多西他赛药物处理下的出核转运,从而抑制了 RGS2的降解,进而恢复肿瘤细胞对多西他赛治疗敏感性。结论:Cullin3与底物识别BTB类出核NAC1蛋白构成泛素连接酶复合物识别并介导特异性RGS2底物的泛素化降解,从而参与肿瘤细胞对多西他赛药物治疗抵抗,为深入理解NAC1在肿瘤发生发展中的作用提供了新的视野,并为通过干预NAC1出核转运作为抗肿瘤新靶点这一新的癌症防治策略提供理论依据。
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