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近年来,经皮给药系统越来越受到人们的关注。贴剂为药物经皮传递系统的常用剂型,作为贴剂关键材料的压敏胶多为溶剂型,存在环境保护、皮肤刺激性,生产不便等问题。而贴剂由于应用时产生疼痛、粘贴性能、皮肤刺激性、结构复杂等问题而尚需改进。本研究针对这些问题开发了两种新型的经皮给药制剂:热熔压敏胶贴剂和相变型透皮喷雾剂。本研究使用新型的热熔型压敏胶制备贴剂,加热时成为熔融的液态进行涂布,不使用有机溶剂,环境友好、制备方便。相变型透皮喷雾剂以喷雾的形式给药于皮肤,溶剂迅速挥发,药物浓度不断提高直至过饱和,最终形成透明的薄膜,药物以分子的形式分散在薄膜中,具有使用方便、外观良好、经皮渗透快等优点。
本研究首先以隐丹参酮、α-细辛醚、咖啡因、槲皮素、黄芩苷、氢溴酸高乌甲素、盐酸青藤碱七种不同理化性质的药物为模型药物,考察苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)热熔压敏胶(HMPSA-A、B)中药物的释放性能。使用差示扫描量热法(DSC)分析隐丹参酮、黄芩苷与热熔压敏胶的相容性。药物在SIS热熔压敏胶中的释放行为符合Higuchi方程,释放速率与药物的亲脂性有关,高亲脂性药物释放快;热熔压敏胶与高亲脂性的隐丹参酮相容性良好,与低亲脂性的黄芩苷不相容。SIS热熔压敏胶适于制备高亲脂性药物的胶粘分散型贴剂。
为了开发经皮给药用的热熔压敏胶,本研究以SIS为基料、C5加氢石油树脂为增粘剂、羊毛脂为亲水性调节剂、液体石蜡为软化剂、邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂、2,6-二叔丁基对甲酚为抗氧剂,按正交法设计实验,制备热熔压敏胶,以粘性、熔融温度、水蒸气透过率为指标,筛选经皮给药用热熔压敏胶的配方。以α-细辛醚为模型药物,以HMPSA-A为对照,考察了制备所得热熔压敏胶释放药物的性能;以HMPSA-A和丙烯酸酯压敏胶为对照,考察了其经皮渗透性能。热熔压敏胶的最佳配方为基料(SIS):增粘剂(C5加氢石油树脂):亲水性调节剂(羊毛脂):软化剂(液体石蜡):增塑剂(邻苯二甲酸二丁酯):抗氧剂(2,6-二叔丁基对甲酚)=100:140:20:40:20:2;以此配方制备的贴剂释放药物的速率比HMPSA-A快,稳态透皮速率比HMPSA-A和丙烯酸酯压敏胶大。
本研究以α-细辛醚为模型药物,开发其热熔压敏胶贴剂。考察了热熔压敏胶与各类经皮渗透促进剂的相容性及各种促渗剂对热熔压敏胶粘附性能的影响,并以乳猪皮肤为模型,筛选了α-细辛醚的经皮渗透促渗剂,以此为基础进行了α-细辛醚热熔压敏胶贴剂的处方设计。热熔压敏胶与月桂氮章酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、油酸、薄荷醇、肉豆蔻酸异丙酯的相容性良好,与丙二醇不相容。各促渗剂使热熔压敏胶的初粘力和粘合力有所降低,使内聚力下降明显,呈现增塑剂样作用,使用促渗剂代替部分增塑剂可制备得到含促渗剂且粘贴性能优良的热熔压敏胶。各促渗剂对α-细辛醚的经皮渗透均有不同程度的促进作用,单一使用时以4％肉豆蔻酸异丙酯、2%油酸、4%薄荷醇为佳,1%油酸和4%薄荷醇联合应用可达到最大的稳态透皮速率。综合考虑粘性和透皮性能,确定了α-细辛醚的热熔压敏胶贴剂的处方,其稳态经皮渗透速率为(8.10±1.40)μg·cm-2·h-1。
为了考察α-细辛醚热熔压敏胶贴剂的相对生物利用度,建立了α-细辛醚血药浓度的HPLC-荧光测定法,专属性好、精密度和回收率符合要求。以家兔为动物模型,以口服α-细辛醚为对照,考察了贴剂的相对生物利用度。贴剂的相对生物利用度达1494%。
建立了贴剂质量分析的方法,考察了贴剂的稳定性。在建立的HPLC含量测定方法下,药物与酸、碱、高温、光照和氧化的降解产物都能很好的分离。影响因素实验表明:在高湿条件下,贴剂的物理性能和含量均保持不变;在高温和光照条件下,贴剂的内聚力下降明显,含量下降,释放减慢。加速试验条件下,贴剂的内聚力、含量、释放速度均降低。常温环境下放置3个月,贴剂的性质无显著性变化。表明贴剂应避免高温和光照,于阴凉处避光贮存。
本研究以雌二醇为模型药物,开发相变型透皮喷雾剂。以溶液外观、喷雾性能、成膜速度和外观为指标,筛选了适于制备相变型透皮喷雾剂的聚合物。以乳猪皮肤为模型,考察了聚合物、增塑剂、促渗剂对药物透皮速率的影响,并与商品化的雌二醇贴剂和凝胶做比较。使用DSC考察药物在相变型透皮喷雾剂所成膜中的存在状态。甲基丙烯酸.丙烯酸酯共聚物-A、D、纤维素醚-A、乙烯基吡咯烷酮共聚物-A、B、C的溶液外观、喷雾性能、成膜速度和外观均符合要求,可以用于制备相变型透皮喷雾剂。雌二醇在以甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物-D制备的制剂中透皮速率最高;增塑剂柠檬酸三乙酯使透皮速率降低;促渗剂油酸、肉豆蔻酸异丙酯、薄荷醇使雌二醇的透皮速率降低,月桂氮革酮使雌二醇的透皮速率增加。相变型透皮喷雾剂的透皮速率和24h累积透过量均高于商品化贴剂和凝胶。DSC结果表明雌二醇以分子的形式存在于相变型透皮喷雾剂给药后所形成的薄膜中。提示相变型透皮喷雾剂有望成为安全、高效的透皮制剂。