杂环化合物尤其是含氮杂环化合物具有类似生物体内生物碱(如嘌呤、嘧啶等)结构,使其对靶标具有高度的专一性,并具有良好的环境相容性,因此,在医药创新方面有广泛的应用前景,探索杂环化合物的合成及其生物活性也成了有机化学中最具生命力的研究课题。因此,本论文利用分子设计和活性基团拼接原理,设计并合成了一系列含有哌嗪,嘧啶和噻唑结构单元的新型分子靶向取代酰胺类化合物,筛选出具有高活性和选择性的先导化合物,探讨其构效关系,并对该类化合物的微胶囊化技术进行了初步探讨。本课题的研究不仅具有较大的学术研究价值,对抗癌药物的进一步研究具有很好的理论指导作用,而且一旦研究成果在严重威胁人类健康的恶性肿瘤中获得应用,将创造出远大的社会效益。本文分别以1-乙基哌嗪、1-(2-吡啶基)哌嗪、1-(3-氟苯基)哌嗪、1-(3-氯苯基)哌嗪、吗啉为原料,在叔胺类催化剂的存在下,先与2-氨基-4-氯嘧啶制备了五种1,4-二取代哌嗪衍生物的中间体1-乙基-4-(3-胺基)嘧啶哌嗪(MA1BC)、1-吡啶-4-(3-胺基)嘧啶哌嗪(MA2BC)、1-(3-氟苯基)-4-(3-胺基)嘧啶哌嗪(MA3BC)、1-(3-氯苯基)-4-(3-胺基)嘧啶哌嗪(MA4BC)、4-(3-胺基)嘧啶吗啉(MA5BC),然后在分别与2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(C1)、2-苯基噻唑-4-羧酸(C2)、2-吡啶-3-基-4,5-二氢-1,3-噻唑-4-甲酸(C3)进行酰胺化反应,制备了八种新型分子靶向含对位取代哌嗪的酰胺类化合物氮-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-2,4-二甲基噻唑-5-酰胺(A1BC1)、N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2–苯基噻唑-5-酰胺(A1BC2)、(S)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-4,5-二氢-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-酰胺(A1BC3)、2-苯基-N-(4-(4-吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基)噻唑-5-酰胺(A2BC2)、N-(4-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-2,4-二甲基噻唑-5-酰胺(A3BC1)、N-(4-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-2-苯基噻唑-5-酰胺(A3BC2)、N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-2,4-二甲基噻唑-5-酰胺(A4BC1)、N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-2-苯基噻唑-5-酰胺(A4BC2)。1,4-二取代哌嗪衍生物的中间体和新型分子靶向含对位取代哌嗪的酰胺类化合物的结构通过红外光谱、核磁共振氢谱、元素分析以及质谱等表征技术证实与设计的结构相符。在本研究中,我们对合成条件进行了优化。在1,4-二取代哌嗪衍生物和噻唑酸的反应中,噻唑酸的结构、体系的反应温度、反应物间的摩尔比和催化剂用量等因素对转化速率有着重要的影响:转化率随反应温度的升高而增大;三种酸的反应活性从大到小排列顺序为C1>C2>C3;中间体和噻唑酸的最佳摩尔比为1.10:1.00,1-乙基-4-(3-胺基)嘧啶哌嗪和催化剂之间的最佳摩尔比EDCI/HOBT/MA1BC为1:1:1。本实验中我们采用四氮唑盐还原法(MTT)分别对人肺腺癌细胞株A549、肝癌细胞株Bel-7402、胃癌细胞株SGC7901、鼻咽癌细胞株CNE2、293细胞株进行细胞活性试验,并对结构和活性的关系进行了初步的探讨。结果表明中间体和酰胺类产物均具有一定的抗癌效果,产物的抗癌活性普遍大于中间体的抗癌活性。本研究中以壳聚糖为壁材,以合成的部分药物为芯材,分别采用单凝聚法和化学交联法制备了两种壳聚糖载药微胶囊,并采用红外光谱,透射电镜和扫描电镜对所制备的微胶囊进行表征,结果表明单凝聚法制得的胶囊大部分成球形,但仍有片层存在,包封率不高,并且微胶囊大小不是很均匀;而以甲醛为固化剂,吐温80为乳化剂的化学交联法制备的微胶囊,形貌基本是球体,体系分相明显,微胶囊粒度分布比较均匀,粒子直径较小,包封率高。