目的脑组织代谢率高、耗氧量大、氧及葡萄糖储备低的特点使其对缺氧耐受能力低下。体外循环使脑血流的自主调节功能存在不同程度的丧失,而体外循环中脑部血液灌注流量不足、栓子和微栓、全身炎症反应等因素均可导致或者加重脑缺血缺氧性损伤,严重者可使脑组织氧供需失衡及能量代谢障碍。因此在体外循环下心脏外科手术中,监测与改善脑组织的氧供需状态及能量代谢,在维护脑组织功能方面起到非常重要的作用。体外循环下心脏外科手术围术期如何主动的进行脑保护,成为临床研究的热点与重点。目前常用的脑保护措施主要有：加强术前管理与术中监测、正确的手术操作、体外循环中应用低温脑保护技术和血气稳态管理方式、应用脑保护药物、缺血预处理等。术前对高危人群进行筛查及超声检查已成临床常规,术中应用判断早期脑损伤的无创监测和影像学等诊断措施受到限制。现阶段手术方式、体外循环中应用低温脑保护技术和血气稳态管理方式相对固定,肢体缺血预处理能减少缺血性脑损伤,但在脑保护方面的应用还仅限于动物实验阶段。体外循环下心脏外科手术围术期各种脑保护措施中以药物处理最为简便,评价指标也较成熟。临床常用的脑保护药物有吸入麻醉药、丙泊酚、利多卡因、钙离子拮抗剂及中药制剂等。其脑保护机制有：清除氧自由基,抑制脂质过氧化反应,抑制细胞内钙超载,减少兴奋性氨基酸的堆积等。但关于药物复合应用的给药方法、具体量效关系等仍是目前研究的难点。药物如何复合应用,消除不良反应,减少不利因素,发挥脑组织神经细胞最佳功能,值得深入研究。盐酸戊乙奎醚是一种新型抗胆碱药,具有中枢和外周抗毒蕈碱M1、M3受体作用,而对毒蕈碱M2受体具有很低的选择性,对心脏功能影响较小,有利于维持血流动力学稳定。因其分子结构中具有独特的叔胺基团,使其能够透过血脑屏障进入中枢神经系统发挥抗胆碱能作用。动物研究发现盐酸戊乙奎醚可以减轻脑缺血再灌注损伤、减少神经细胞凋亡,具有脑保护作用。其脑保护机制与减轻体外循环诱导的炎性反应、减轻血脑屏障超微结构的改变有关。乌司他丁是从健康成年男性尿液中分离纯化的一种胰蛋白酶抑制剂,对胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、透明质酸酶、组织蛋白酶G等多种水解酶有抑制作用,还能稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放、清除氧自由基、抑制炎症介质释放及免疫调节等,对心脏等脏器均具有保护作用。研究证实乌司他丁能减轻脑缺血再灌注损伤,减轻颅脑手术和体外循环心脏手术患者全身和脑局部炎性反应,具有脑保护作用。其机制与抑制酶活性、消除炎症反应、清除氧自由基及抑制细胞调亡等有关。乌司他丁还可减轻体外循环引起的脑无氧代谢,改善脑氧摄取与利用,降低毛细血管通透性,改善体外循环期间脑微循环灌注,起到脑保护作用。盐酸戊乙奎醚与乌司他丁是体外循环下心脏外科手术麻醉中常用的辅助用药,能否通过不同途径发挥其脑保护作用,复合应用是否能更好地平衡脑氧代谢及能量代谢,减轻脑组织缺血再灌注损伤,为本研究的关注点。盐酸戊乙奎醚与乌司他丁两者具有的药理学特性使其在体外循环心脏手术中的应用日益引起重视,两者单独或复合使用是否影响体外循环心脏手术患者脑氧供需平衡及能量代谢,报道较少。本研究拟通过定量检测颈内静脉球部血S-100p蛋白和神经元特异性稀醇化酶(NSE)浓度,同时监测颈内静脉球部血氧饱和度(Sjv02)、动静脉血氧含量差(Ca-jv02)、脑氧摄取率(CER02)、脑葡萄糖摄取率(GluER)、乳酸生成率(LacPR)、乳酸氧指数(LOI)、POCD发生率等指标,研究两药单一或复合应用对脑氧供需平衡与能量代谢的影响；进一步探讨两药单一或复合应用在体外循环心脏瓣膜置换术患者中的脑保护作用,分析其脑保护作用与脑氧供需平衡、能量代谢、S-100β蛋白及NSE含量之间的关系。方法1一般资料择期体外循环下行心脏瓣膜置换术患者48例,年龄20-65岁,ASA分级Ⅱ级,NYHA心功能分级Ⅱ级。随机数字表法分为盐酸戊乙奎醚组(P组)、乌司他丁组(U组)、盐酸戊乙奎醚复合乌司他丁组(PU组)和对照组(C组)各12例。术前均无内分泌、神经、精神系统疾病,无重度贫血、高血压,无肝肾功能不全及凝血功能障碍或血栓病史。排除高脂血症、高胆红素血症及接受影响氧代谢和糖代谢药物治疗患者。2麻醉方法麻醉诱导用药依序为静脉注射咪达唑仑0.05mg/kg、依托咪酯0.3mg/kg,芬太尼5～10μg/kg、苯磺顺阿曲库铵0.3mg/kg,给氧去氮5min后行气管插管,呼吸机控制通气,呼吸频率10～12次/min,潮气量8～10 ml/kg, I:E为1：2,吸入氧浓度100%。气管插管成功后经右颈内静脉血浆靶控输注1%丙泊酚,靶浓度为2.0μg/ml,术中注射芬太尼总量20μg/kg,间断静脉注射苯磺顺阿曲库铵0.1mg/kg维持肌松。采用德国STOCKERT-C型体外循环机和美国美敦力膜式氧合器,动脉端装有微栓过滤器,采用滚压泵行非搏动性灌注。体外循环开始前静脉注射肝素400u/kg,使激活全血凝固时间(ACT)维持在480s以上。常规升主动脉、上下腔静脉插管连接体外循环,灌注流量60～70ml/kg·min,维持平均动脉压在50～80mmHg,血细胞比容(Hct)在20%～30%,术中心包内用冰沙保护心脏,主动脉根部灌注冷停搏液。采用α稳态管理血气,鼻温降至30～32℃,复温速度控制在每4-5min升高1℃,循环稳定后停止体外循环。体外循环结束时予鱼精蛋白3～4.5mg/kg中和肝素。术后予芬太尼2μg/kg自控镇痛,以生理盐水稀释至100m1,背景剂量2ml/h,自控量0.5m1,锁定时间15min。术中除预充液外不应用含乳酸的液体,术中、术后不输入含糖液体,以避免对研究结果产生影响。P组于麻醉诱导前15min给予盐酸戊乙奎醚0.02mg/kg,U组乌司他丁总量为2×104u/kg,麻醉后手术开始前经右颈内静脉给予总量的30%,体外循环机预充液中加入总量的40%,另于开放主动脉时给予剩下30%。PU组应用盐酸戊乙奎醚、乌司他丁方法同P组与U组。C组在同一给药时点输入等量的生理盐水。3标本采集分别于全麻诱导后手术前(T1)、CPB开始后30min(T2)、CPB结束后30min(T3)、CPB结束后6h(T4)、CPB结束后24h(T5)五个时点同步采集颈内静脉球部血和桡动脉血行血气分析,并留取颈内静脉球部血3m1离心取上清冻存待测。4检测指标颈内静脉球血氧饱和度(SjvO2)、动脉血氧含量(CaO2)、颈内静脉球血氧含量(CjvO2)、动脉与颈内静脉球血氧含量差(Ca-jvO2);脑氧摄取率(CER02X葡萄糖摄取率(GluER)、乳酸生成率(LacPR)、乳酸氧指数(LOI)；颈静脉球部血清S-100β蛋白、NSE; MMSE评分。5统计学分析使用SPSS19.0统计软件进行统计分析,计量数据以均数±标准差(x±s)表示,组间均数比较采用单因素方差分析,组内比较采用重复测量的方差分析,不同时间点的组间多重比较和组内不同时间点的多重比较采用LSD法。计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。结果1一般资料比较四组患者性别、年龄、体重、主动脉阻断时间、体外循环时间、手术时间、最低鼻咽温、丙泊酚使用总量差异无统计学意义。四组患者术前Hb、HCT、ALT、 AST、CRE、TBIL、空腹血糖差异无统计学意义。四组患者手术方式、术中出血量、输血量差异无统计学意义。2脑氧供需平衡指标2.1 Ca02组内不同时点之间比较差异显著(F=9.680,P<0.001)。其中T2.T3.T4. T5时点均较T1时点下降(P<0.05)。组间比较,差异无统计学意义(F=2.635,P=0.067)。2.2 CjvO2组内不同时点之间比较差异显著(F=25.732,p<0.001)。各组T2、T3、T4、 T5时点均较T1时点降低(P<0.05)。组间比较,差异无统计学意义(F-2.023,P=0.127)。2.3 SjvO2组内不同时点之间比较差异显著(F=44.968,P<0.001),其中T2时点较T1时点上升(P<0.01),T3时点较T2时点降低(P<0.01)。组间各时点比较差异显著(F=7.757,P<0.001)。T2、T3时点P组、U组较C组增高(P<0.05)。T2、T3、T4时点PU组较C组增高(P<0.01)。2.4 Ca-jvO2组内不同时点之间比较差异显著(F=4.856,P<0.01),其中T2时点较T1时点降低(P<0.01),T3时点较T2时点升高(P<0.01)。其中P组、U组与PU组T2、T3时点较T1时点降低(P<0.01)。组间各时点比较差异显著(F=6.145,P<0.001),其中P组、U组与PU组T2、T3时点较C组降低(P<0.05)。2.5 CERO2组内不同时点之间比较差异显著(F=27.446,P<0.001),其中T2时点较T1时点降低(P<0.01),T3时点较T2时点升高(P<0.01)。组间各时点比较差异显著(F=5.006,P=0.005),其中P组、U组T2、T3时点较C组降低(P<0.01),PU组T2、T3、T4时点较C组降低(P<0.01)。3脑能量代谢指标3.1 GluER组内不同时点之间比较差异显著(F=29.527,P<0.001),其中T2时点较T1时点下降(P<0.01),T3时点较T2时点上升(P<0.01)。组间各时点比较差异显著(F=28.582,P<0.001),其中P组、U组、PU组T2、T3时点较C组降低(P<0.01)。3.2 jv-aLac组内不同时点之间比较差异显著(F=9.87,P<0.001),其中T2时点较T1时点降低(P<0.01),T3、T4时点较T2时点升高(P<0.01)。组间各时点比较差异无统计学意义(F=2.259,P=0.059)。3.3 LacPR组内不同时点之间比较差异显著(F=23.302,P<0.001),其中T2时点较T1时点降低(P<0.01),T3、T4时点较T1时点升高(P<0.01)。组间各时点比较差异无统计学意义(F=2.492,P=0.073)。3.4 LOI组内不同时点之间比较差异显著(F=10.938,P<0.001),其中T2时点较T1时点降低(P<0.01),T3、T4时点较T1时点升高(P<0.01)。组间各时点比较差异无统计学意义(F=1.758,P=0.185)。4颈静脉球部血清S-100β浓度组内不同时点之间比较差异显著(F=63.028,P<0.001),其中T2、T3时点较T1时点升高(P<0.01)。组间各时点比较差异显著(F=7.735,P<0.001)。其中P组、U组T2、T3时点较C组降低(P<0.01),PU组T2至T4时点较C组降低(P<0.01),PU组T2、T3时点较P组、U组降低(P<0.01)。5颈内静脉球部血清NSE浓度组内不同时点之间比较差异显著(F=13.326,P<0.001),其中T2至T4时点较T1时点上升(P<0.01)。组间各时点比较差异显著(F-15.654,P<0.001),其中P组、U组T2、T3时点较C组降低(P<0.01),PU组T2至T4时点较C组降低(P<0.01),PU组T2、T3时点较P组、U组降低(P<0.01)。6 POCD发生率术后3天POCD发生率与术前对比差异显著(χ2=15.036,P=0.000),术后7天较术后3天下降(χ2=9.943,P=0.467),术后7天与术前对比差异显著(χ2=9.931,P=0.003)。术后3天POCD发生率C组33.33%,P组33.33%,U组25.00%,PU组16.67%,总体发生率27.08%,经行×列卡方检验(χ2=1.271,P=0.891)。P组与C组,PU组与U组对比发生率无差异,U组、PU组与P组、C组对比发生率差异显著(X2=25.152,P=0.000;X2=25.750,P=0.000)。术后7天POCD发生率C组25.00%,P组25.00%,U组16.67%,PU组8.33%,总体发生率18.75%,经行×列卡方检验χ2＝1.620,P=0.849。P组与C组、PU组与U组对比发生率差异无统计学意义,U组、PU组与P组对比发生率差异显著(X2=25.152,P=0.000;X2=25.750,P=0.000)。结论1、体外循环心瓣膜置换术患者围术期存在正常范围内的脑氧代谢、能量代谢改变；术中S-100p蛋白、NSE浓度明显升高,至术后24小时,血清S-100β、NSE浓度降至术前水平。2、术前输注盐酸戊乙奎醚能纠正体外循环心瓣膜置换术患者脑氧供需失衡,能降低脑葡萄糖代谢,对乳酸代谢无明显影响；能降低术中血清S-100p蛋白、NSE浓度,对术后认知功能障碍发生率无影响,起到一定的脑保护作用。3、术中输注乌司他丁能纠正体外循环心瓣膜置换术患者脑氧供需失衡,能降低脑葡萄糖代谢,对乳酸代谢无明显影响；能降低术中血清S-100β蛋白、NSE浓度,降低术后认知功能障碍发生率,从而发挥脑保护作用。4、术中复合应用盐酸戊乙奎醚与乌司他丁,能纠正体外循环心瓣膜置换术患者脑氧供需失衡,降低脑葡萄糖代谢,对乳酸代谢无明显影响；能降低术中血清S-100β蛋白、NSE浓度,程度优于单独应用两药,能降低术后认知功能障碍发生率。两药复合应用围术期脑保护效果更为显著。