研究背景银屑病俗称牛皮癣,是一种复杂的、慢性的自身免疫炎症性皮肤疾病。全球约有3%的人群受累于这一疾病。银屑病发病率随种族、地理位置和时间不同而改变,我国银屑病的发病率逐年递增。银屑病患者常年遭受身体、心理、社会上的影响,从而降低了生活质量。当前该病的病因及发病机制尚不清楚。异常的炎性细胞因子产生在银屑病的病因学中发挥了重要作用。多数研究者认为银屑病的发生是遗传因素与环境因素相互作用导致的,且其中遗传因素在银屑病发病中起到了重要性作用。银屑病是由多个易感基因(而不是单一基因)引起的多基因遗传病。目前已发现了74个银屑病易感基因/位点,其中多数都是通过全基因组关联研究(GWASs)鉴别出来的。但这些易感基因或位点在疾病发病中都只有微小或中度的效应,只能解释一小部分的遗传变异。因此仍有许多银屑病的遗传因素尚待挖掘。此外,以前发现的大多数变异都定位于基因组的非编码区,因此有关这些变异影响疾病发病机制的线索非常少。目前常规的GWASs不能全面地覆盖具有高外显率的编码变异。近年来高通量测序技术的迅速发展为重测序多个遗传区域提供了很好的机会,并提供了证据表明编码变异参与了银屑病和其他复杂疾病的发病。然而由于样本量大小、成本费用和统计效力的影响,搜寻疾病的编码变异的研究仍然受限。一些采用外显子组芯片的研究显示它们能够全面地鉴别几种复杂疾病的编码变异。目的本研究主要是在全基因组范围内全面系统的搜寻银屑病功能性编码变异,并评估编码变异与银屑病的关系;进一步分析低频和罕见变异与银屑病的相关性方法本研究通过采用Illumina的Human Exome Asian Bead Chip芯片和Human Exome Fine Mapping Bead Chip芯片,在大规模的个体(11,245位患者和11,177名健康对照人群中)进行首个外显子组芯片关联性研究,系统全面地搜寻了银屑病的编码变异。我们对两种外显子芯片的基因分型结果进行meta分析,从中挑选76个有显著意义的SNPs在另一独立人群(6,369例病例和13,969例健康对照)中进行验证。结果我们发现了16个新的编码变异与银屑病有显著相关性,这些变异分别位于15个新的银屑病易感基因(C1orf141、ZNF683、TMC6、AIM2、IL1RL1、CASR、SON、ZFYVE16、MTHFR、CCDC129、ZNF143、AP5B1、SYNE2和IFNGR2)上,此外还验证了4个既往GWAS研究已报道的易感基因(TNIP1、NFKBIA、IL12B和LCE3D-LCE3E基因)。该研究中所鉴别的易感位点共同解释了银屑病1.9%的遗传度。此外,通过蛋白功能预测软件发现位于AIM2基因上的编码变异可能会影响AIM2基因编码的蛋白结构,进而导致生物学功能上的改变。结论本研究旨在有效的成本费用基础上,通过多阶段的大规模中国人群外显子组芯片研究,鉴定出15个新的银屑病易感基因或位点,提示编码区变异对银屑病的发病机制有所贡献,增加了银屑病遗传风险因子的数量。