糖尿病是一种多发的代谢性疾病,严重威胁人类生命。已知CB1受体以复杂的方式涉及广泛的生理和病理机制,影响大脑对于糖尿病的作用,影响对于血糖的调节。　　 法国Sanofi-Aventis公司所发明的利莫那班能选择性地抑制CB1受体,故能治疗肥胖,抑制糖尿病,还能戒除毒瘾、戒酒或戒烟,并使血糖水平降低。遗憾的是它有导致恶心、头晕、焦虑、抑郁等副作用,甚至使患者自杀率升高,因此于2009年从欧盟下市。尤其严重的是,药学家们似乎认为这种副作用是CB1抑制剂所固有的,乃至不少国家,包括美、日、印度、匈牙利等国的CB1抑制剂研究在一段时期内均趋于沉寂。　　 鉴于利莫那班强大的活性和丰富多彩的药理效应,为了追求高效、低毒的CB1受体拮抗剂。分析已有的筛选结果表明:ZH-303-SM对CB1受体表现出强烈的拮抗活性,与阳性对照药利莫那班相当。尤其令人鼓舞的是,小鼠急性毒性试验表明,它几乎完全无毒。在利莫那班的分子中,吡唑环上1位和5位的苯基需要被卤素,尤其是氯所取代,于是作者向ZH-303-SM的取代基L-苯丙氨酸的苯基上引入氯,同时考察相应化合物对映体R构型的活性。作者设计并合成了20个1,5-二芳基吡唑类衍生物。体外活性筛选显示,其中的10个化合物活性很好,与阳性对照药SR141716相当。这一成功为进一步寻求低毒副作用的CB1受体抑制剂奠定了基础。