雌激素信号通路是污染物内分泌干扰效应的重要途径之一，污染物雌激素信号通路复杂多样，其表现出的拟/抗效应的分子机制尚不清晰。配体和雌激素受体(ER)结合后，会引起受体构型发生变化，进而引起不同的辅因子招募模式和继发的生物学级联调控，从而表现出拟/抗雌激素效应。本论文结合离体实验模型和理论计算，开展基于受体介导途径的污染物拟/抗雌激素效应分子机制的结构效应关系研究，既有望揭示环境类激素污染物与通路各靶标分子发生诱导契合作用协同调节其生物功能的分子机制，同时也为污染所致雌激素相关生态毒性风险评价提供可靠的科学参考。　　辣椒素是辣椒果实中的主要活性成分，具有镇痛、抗炎、抗菌等多种药理作用。早在1995年，辣椒素及其类似物被提出可以成为双对氯苯基三氯乙烷(DDT)作为防污涂料的替代产品。然而，由于人们把关注过多放在辣椒素类物质的抗菌活性，往往将急性毒性作为其毒性检测终点而忽略了辣椒素类物质对包括海洋环境在内的自然环境造成的潜在内分泌干扰效应。本文结合理论计算方法和离体模型，运用分子对接模拟，雌激素激动/拮抗筛选预测法(AADS)，受体多态分析(RPA)和报告基因实验，探讨了8种辣椒素类似物的ER转录活性，并对比其在不同物种间的ER活性差异。分子对接和AADS结果表明葡聚糖凝胶(6-I-CPS)具有ER激动活性，而多巴胺(NADA)，曲古柳菌素A(TSA)，辣椒素，辣椒平和二氢辣椒素均表现出ER拮抗活性。然而，两个分子体积较大的化合物PPAHV和PDNHV不能够进入ER的疏水空腔中。此外，MVLN实验结果表明6-I-CPS能够诱导荧光素酶报告基因的表达，表现出拟雌激素活性;而NADA，TSA，辣椒素，辣椒平和二氢辣椒素在单独暴露及与雌二醇(E2)共暴露条件下均能够抑制荧光素酶报告基因的表达，表现出抗雌激素活性，这一结果与上述理论计算结果一致，在一定程度上得以相互验证，均暗示芳烃基团的加卤作用及亲酯性长碳链对辣椒素类化合物的雌激素活性有重要影响。此外，MVLN实验结果表明辣椒素类似物的拟/抗雌激素活性至少有一部分是依赖于E2信号通路得以实现。有趣的是，RPA结果显示辣椒素类物质的拟/抗雌激素活性在人类，鳕鱼和丽龟这三个物种间具有一定差异，不同物种间ERα活性口袋周围氨基酸有所不同，具体表现为在ER激动构型中人类ERα中的ILE386和ARG352分别被鳕鱼ERα中VAL319和LYS285所取代;而在拮抗构型中，人类ERα中的GLY344被丽龟ERα中的THR338所取代，人类ERα中的ARG352和GLY344分别被鳕鱼ERα中的LYS285和THR277所取代。　　有机磷酸酯(OPEs)阻燃剂是运用最为广泛的有机磷阻燃剂，主要以非化学键合方式添加到材料中，在使用中容易由材料进入环境（空气，水样和生物体）而导致暴露水平的增高，是新兴环境污染物的一种。OPEs可通过影响乙酰胆碱酯酶等受体活性产生神经毒性，但是其潜在的经由各种激素受体介导的内分泌干扰效应鲜有报道。本文以人源乳腺癌细胞为离体模型，结合理论计算，通过E-screen、ER-CALUX、荧光定量PCR检测手段和分子模拟手段，探讨了13种OPEs的拟/抗雌激素效应及其分子机制。结果表明，13种OPEs在单独暴露时均不能够引起人类乳腺癌细胞(MCF-7)数目的改变，而在与E2共暴露的情况下，均能够抑制E2所诱导的MCF-7细胞的增殖，且这种抑制效应随着OPEs浓度的增大而增强，具有确定的剂量效应关系，表明这13种OPEs可通过干扰E2信号通路产生生物学效应。进一步的MVLN检测中，13种OPEs在单独暴露时均不能够引起荧光素酶活力的改变，而在与E2共暴露的情况下均能够抑制E2所诱导的荧光素酶活力，且具有一定剂量效应关系。荧光定量PCR证实13种化合物均能够抑制雌二醇所诱导的雌激素标志基因pS2和EGR3的表达。荧光定量PCR、MCF-7细胞增殖和受体报告基因结果相互验证，表明这13种OPEs具有抗雌激素活性，且与ER介导通路有关。同时，两种离体实验结果均提示磷酸基团被苯环取代的OPEs（磷酸三苯酯、磷酸三甲苯酯、膦酸二苯酯和氯磷酸二苯酯）及具有三个较长烷烃侧链的OPEs（丁基磷酸二丁酯）具有较强的抗雌激素活性，其相应EC50均为微摩尔级别。定量构型关系(QSAR)预测模型表明，OPEs的抗雌激素活性与分子体积、相邻分子的特征值及分子亲水性相关。随后的分子对接结果表明，三个具有较大侧链取代基团的OPEs（磷酸三苯酯、磷酸三甲苯酯和丁基磷酸二丁酯）和典型的ER拮抗剂ICI180，782和OHT与ER活性口袋结合模式相似，表明这三种OPEs与经典ER拮抗剂具有相似的拮抗机理，即通过干扰H12在ER中的位置，进而引起下游转录激活的改变。　　全氟烷酸类化合物(PFAAs)是一类持久性有机污染物，被广泛运用于生产生活中，所涉及产品包括食品包装材料，防水涂层及不粘锅等。目前PFAAs在全球环境广泛检出，具有潜在的内分泌干扰效应。然而，PFAAs在雌激素信号通路中表现出的拟/抗雌激素效应却说法不一。本文以人源乳腺癌细胞为离体模型，结合理论计算，通过ER-CALUX实验、荧光定量PCR检测手段和分子模拟手段，探讨了10种全氟化合物的拟/抗雌激素效应及其分子机制。在基于ER转录激活的MVLN检测中，3种PFAAs:全氟丁酸(PFBA)、全氟丁基磺酸钾(PFBS)及全氟戊酸(PFPA)，单独暴露能够抑制荧光素酶报告基因的表达，表现出抗雌激素效应。5种PFAAs:全氟己酸(PFHxA)、全氟庚酸(PFHPA)、全氟辛酸(PFOA)、全氟任酸(PFNA)及全氟癸酸(PFDA)，单独暴露时不能够引起荧光素酶活力的改变，未表现出明显的拟/抗雌激素效应。而其中2种PFAAs:全氟己烷磺酸钾(PFHxS)和全氟辛基磺酸钾(PFOS)，单一暴露分别能够诱导荧光素酶报告基因的表达，具有拟雌激素效应。在复合暴露实验中，10种PFAAs均能够减弱雌二醇所诱导的雌激素效应，具有一定抗雌激素活性，且其相应EC50随着碳链增长而减小。基因检测结果表明，10种PFAAs均能够抑制雌二醇所诱导的雌激素标志基因pS2和EGR3的表达，这一结果与MVLN检测结果相吻合。有趣的是，10种全氟化合物均能够加强ICI180，782对E2所诱导的荧光素酶活力的抑制，且起效浓度为nM级。分子对接结果表明，PFHxS和PFOS能够与人类ER的活性口袋相结合，与周围关键残基形成稳定氢键网络。而其他8种PFAAs均不能够与ER活性口袋稳定结合，这一结果可以进一步解释在单一暴露实验中，观察到的PFHxS和PFOS具有拟雌激素效应。进一步的模拟分析表明，10种PFAAs均能够在ER的活性口袋被E2占据的情况下，与包括共辅因子结合位点在内的ER表面位点相结合，这一结果解释了在共暴露实验中观察到的10种PFAAs的抗雌激素活性。