目的:脓毒症(sepsis)是目前世界范围内感染致死的主要原因,每天约有14000人死于由不同病原体感染引起的脓毒症,其导致的死亡人数已超过艾滋病、乳腺癌和前列腺癌致死人数的总和。目前认为,脓毒症是宿主抗感染免疫失调引起的危及生命的器官功能障碍,包括早期的感染及其导致的宿主反应失衡,但宿主抗感染免疫失调如何导致脓毒症进而引起多器官功能障碍,其分子机制尚不清楚。巨噬细胞凋亡抑制蛋白(AIM/CD5L)是一种清道夫受体富含半胱氨酸域超家族(SRCR)的新型免疫调节分子。研究发现,AIM主要由组织中的巨噬细胞分泌,在外周血中以与IgM结合的形式稳定存在(~10μg/ml),免受肾脏清除。多项研究已证实,AIM可识别细菌和真菌组分,抑制其介导的TNF-α等炎症因子的释放,并调节巨噬细胞的功能,进而在感染性炎症应答中发挥重要作用,但其是否参与脓毒症介导的免疫紊乱未见报道。因此,本研究拟通过检测AIM在脓毒症病人和小鼠中的表达,并探索AIM中和抗体及重组AIM(rAIM)处理对脓毒症小鼠免疫效应的影响,探讨AIM在脓毒症中的免疫调控作用及分子机制。方法:采用盲肠结扎穿刺术(CLP)构建小鼠脓毒症模型,通过ELISA检测AIM在脓毒症小鼠血液、腹腔灌洗液(PLF)、肝脏、脾脏、肺脏及肾脏中的表达;建模后给予rAIM和AIM中和抗体,通过生存率实验、菌载量检测、多器官组织病理评分及器官损伤标志物测定来明确AIM在脓毒症中发挥的免疫调控作用;通过流式细胞术对炎症细胞进行分选和染色、体外细胞培养等进一步阐明AIM在脓毒症中发挥免疫调控作用的分子机制。结果:AIM在脓毒症小鼠外周血、PLF及多器官中的表达量显著上调。给予鼠源性重组AIM蛋白(rmAIM)处理后,脓毒症小鼠生存率显著降低、血液中的细菌载量显著增加,并伴有多器官损伤加重,提示AIM在脓毒症中发挥免疫损害作用;流式细胞术分析发现,经rmAIM处理后,脓毒症小鼠PLF中的炎性细胞总数、巨噬细胞数、中性粒细胞数及T淋巴细胞数均明显升高,ELISA检测发现rmAIM处理组的脓毒症小鼠体内的TNF-α、CCL-2也显著升高。进一步采用rmAIM或AIM中和抗体处理脓毒症小鼠后,其体内抑炎因子IL-10的变化最为显著,表现为rmAIM处理后,IL-10显著升高;AIM中和抗体处理后,其明显降低,提示AIM在脓毒症中发挥的免疫损害作用与其对IL-10的调控密切相关。体外实验结果显示,rmAIM处理可显著提升小鼠骨髓来源的中性粒细胞、淋巴细胞、腹腔募集的巨噬细胞中的IL-10表达;进一步体内实验发现,相对于rmAIM处理组,rmAIM+IL-10抗体处理组的脓毒症小鼠的生存率显著提升,菌载量明显降低;而相比AIM抗体处理组,AIM抗体+rmIL-10处理组的脓毒症小鼠生存率显著降低,菌载量明显升高。结论:在脓毒症期间,AIM通过抑制宿主细菌清除和调控炎症过程而促进脓毒症的发生发展。表现为:脓毒症早期,AIM表达水平显著升高,并作用于体内的天然免疫细胞。一方面,AIM通过促进机体释放促炎性细胞因子,加重多器官炎性损伤;另一方面,AIM还诱导机体释放大量抑炎因子IL-10,介导机体的免疫抑制状态,损害机体的细菌清除能力,从而形成促症和抑炎同时亢进的一种严重免疫功能紊乱状态,造成恶性循环,促进脓毒症介导的死亡。