人转录激活因子5,简称ATF5,属于转录因子ATF/CREB家族成员之一,具有B-Zip的特征结构域。ATF5在凋亡、分化以及发育等生理过程中发挥着重要的作用。有文献报道ATF5能与许多蛋白质相互作用,例如cyclin D3,GABAβ受体,HTLV-1病毒蛋白Tax,泛素结合酶Cdc34,PRL-1以及DISC1等等。越来越多的证据表明,ATF5是一个与凋亡密切相关的转录因子。在大鼠的胶质瘤模型中干扰抑制ATF5的功能能引起胶质瘤细胞特异性的凋亡,而对胶质瘤周围的正常组织则没有这种作用。在许多肿瘤组织中也发现有ATF5的高表达,在乳腺癌细胞中干扰抑制ATF5的表达也能引起细胞的凋亡。除此之外,还有文献报道ATF5的下调能促进IL-3缺乏诱导的的IL-3依赖型血细胞的凋亡。但是研究发现ATF5的抗凋亡功能具有选择性,在对DNA损伤试剂诱导的凋亡过程中就没有抗凋亡的功能。而我们的研究发现,在人宫颈癌细胞株HeLa细胞中过表达ATF5能促进顺铂诱导的凋亡。同时发现ATF5能通过转录激活作用上调周期蛋白cyclin D3,当内源性cyclin D3被干扰抑制后,ATF5的促凋亡功能也受到抑制,说明ATF5的促凋亡功能有部分是通过上调cyclin D3来实现的。这一研究揭示了ATF5在DNA损伤试剂诱导的凋亡过程中新的功能和机制。虽然有关ATF5与凋亡、肿瘤等的关系的研究越来越多,但是其自身的调控机制仍所知甚少。Debanda等人曾发现ATF5能与泛素结合酶E2的cdc34相互作用。Cdc34与RAD6是目前发现能定位于细胞核的泛素结合酶E2,参与了许多转录因子的泛素化蛋白酶体途径的降解。我们发现顺铂是通过抑制ATF5的泛素蛋白酶体降解来实现对其的上调,并且我们通过体内体外的实验充分证明ATF5是一个半衰期很短的蛋白质,它是依赖泛素蛋白酶体途径降解的。在进一步研究顺铂调控ATF5降解的机制时,我们发现顺铂能促进泛素结合酶E2-cdc34从胞核向胞浆的转位,从而抑制了cdc34与ATF5的相互作用,借此抑制了定位在细胞核中ATF5的降解。更为有趣的一个现象是,大多数蛋白质在发生泛素化时都是通过内部的赖氨酸残基与泛素相连,ATF5却没有遵循这条规律。ATF5和少数几个特殊的蛋白质(例如P21、ERK3、MyoD等)一样,其泛素化位点是N末端甲硫氨酸的游离端。为了更进一步的了解关于ATF5自身的转录调控,我们寻找到了ATF5的转录起始位点,并且克隆出ATF5启动子的序列,通过双荧光报道基因测活,我们发现其启动子的-105/+3区域具有最大的转录活性。对这一区域进行分析发现,其中有转录因子EBF1、E2F1、SP1及E1AF等的结合位点。当对这一区域的EBF1位点进行点突变后,我们发现ATF5的启动子的活性明显下降。而过表达EBF1能明显上调ATF5启动子的活性。但是EBF1对于ATF5的转录调控却不依赖这一区域的EBF1结合位点。总的来说,ATF5是EBF1的转录调控靶基因之一,而这两个转录因子都与神经系统的分化有着密切的联系,我们的这一发现揭示了它们在神经分化过程中的新的功能机制。综上所述,ATF5是一个与凋亡、分化和发育有着密切关联的转录因子,它的表达受到泛素-蛋白酶体途径及其它转录因子的精确调控,其中的机制有待于我们的进一步探讨。