论文部分内容阅读
背景和目的:肺癌是中国乃至世界范围内发病率、死亡率最高的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织统计,2018年肺癌新增病例超过200万,死亡人数超过170万。非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）是肺癌最常见的组织学类型,约占肺癌的85%左右,其中NSCLC又包括腺癌（lungadenocarcinoma）、鳞癌、大细胞癌等。不同于上个世纪,如今肺癌的发病率和死亡率都在下降,其中,NSCLC不仅发病率在逐渐下降（2.2%-2.3%）,患者的存活率也越来越高,在2016年,患者的2年生存率甚至已经达到了 42%,这与治疗方法的进展密切相关。自从靶向药物 EGFR-TKI（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）问世,新的领域被开启,抗肿瘤治疗不再局限于传统的放疗和化疗,人们对晚期NSCLC治疗模式的认知也发生了翻天覆地的变化。因此,谋求更好的临床获益和更长的生存时间成为了当下的研究热点。尽管如此,但在一代靶向药物被大量用于治疗存在EGFR基因突变的NSCLC患者后,几乎所有患者都在使用一年左右后出现疾病进展,即耐药。所以,三代靶向药物无疑是这类患者的福音。虽然毋庸置疑,但是三代靶向药物,如甲磺酸奥西替尼（osimertinib）,如何才能发挥出更好的疗效还值得研究和探索。本研究旨在探索三代EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性晚期肺腺癌患者在真实世界的疗效、耐药机制、优势人群的选择,以及EGFR突变共存的共突变基因对三代EGFR-TKI靶向疗效的影响。材料和方法:收集2018年1月至2021年12月就诊长江大学附属第一医院,所有经病理确诊为肺腺癌并行二代测序明确存在EGFR基因突变的患者资料。分别统计患者的性别、年龄、吸烟史等一般情况,基因测序样本类型、ECOG评分（Eastern cooperative oncology group,美国东部肿瘤协作组体能状态评分）、远处转移情况、淋巴结转移情况、肿瘤标志物情况、EGFR突变类型及共同突变类型、靶向治疗方案等临床资料,并进行回访。首先,对于明确符合纳入及排除标准的患者,分析EGFR基因突变在入组人群中的分布情况;其次,利用卡方检验分析EGFR基因突变与各个临床特征之间的相关性;再次,依据不同的EGFR-TKIs靶向治疗方案进行疗效分析,比较在一线使用三代EGFR-TKI为治疗方案和一线使用一代EGFR-TKIs后续贯使用三代EGFR-TKI为治疗方案的两个方案中的疗效差异,并采用Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验,分析各临床特征对PFS（progressionfree survival,无进展生存期）的影响,同时绘制生存曲线,用COX回归模型来估计与PFS相关的变量;最后,依据患者基因检测结果中的突变数量统计情况,分为EGFR无共突变组（仅含有EGFR单基因突变以及EGFR复合突变）和EGFR共突变组（EGFR突变与其他共存基因突变的组合）。进一步依据不同的EGFR-TKIs靶向治疗方案进行分层分析,比较EGFR无共突变组和EGFR共突变组患者的PFS。采用Kaplan-Meier生存分析分析比较两组PFS的差异,同时绘制生存曲线,用log-rank检验进行单因素分析,将筛选出的影响PFS的因素进行多因素分析,并利用COX回归模型针对单因素分析中P＜0.05的指标进行多因素分析。结果:1.337例EGFR基因突变的晚期肺腺癌患者中,EGFR单基因突变219例（219/337,64.99%）。其中包含 3 例外显子 18 突变（3/219,1.37%）、102 例外显子19缺失突变（102/219,46.59%）、10例外显子20突变（10/219,4.57%）、104 例外显子 21L8585R 点突变（104/240,47.49%）。2.337例EGFR基因突变的晚期肺腺癌患者中,EGFR复合突变16例（16/337,4.75%）。其中,exon19del/exon21L858R 4 例（4/16,25.00%）、exon21L858R/exon20T790M 突变 3 例（3/16,18.75%）、exon19del/exon20 T790M突变、exon21 L858R/exon20 C797S 突变、exon21 L883V/exon18 G719X 突变、exon19del/exon20 C797S 突变、exon19del/exon18 I715F 突变、exon18 G719X/exon20 S768I 突变、exon19del/exon20 T790M/exon20 C797S 突变、exon19del/exon20 T790M/exon21L838V 突变、exon18 G719X/exon19del/exon20 S768I/exon21 L858R突变均为1例（1/16,6.25%）。3.102例EGFR基因突变的晚期肺腺癌患者联合了其他基因突变（102/382,20.27%）。其中,最常见的联合突变是TP53突变,有61例（61/102,59.80%）,其他高频次基因突变包括:27例PTEN突变（27/102,26.47%）,18例RB1突变（18/102,17.65%）,16 例 PIK3CA 突变（16/102,15.69%）,13 例 RET 突变（13/102,12.75%）;其他少见的基因突变包括9例ROS1融合（9/102,8.82%）,9例CTNNB1突变（9/102,8.82%）,7 例 BRAF 突变（包括 1 例 BRAF B600E 突变）（7/102,6.86%）,5 例 ERBB2/HER2 扩增（5/102,4.90%）,3 例 MET 突变（3/102,2.94%）,2 例 NRAS 突变（2/102,1.96%）,1 例 KRAS 突变（1/102,0.98%）。4.337例晚期肺腺癌患者中,EGFR基因突变与女性（P＜0.001）、不吸烟（P＜0.001）、合并脑转移（P=0.037）、CEA高于正常值（P＜0.001）有关。5.符合纳入及排除标准的晚期肺腺癌EGFR基因突变的80名患者中,总人群mPFS（median progression-free survival,中位无进展生存期）为16个月,靶向治疗方法是影响PFS的预后因素（P=0.007）。其中性别（P=0.611）、年龄（P=0.460）、ECOG评分（P=0.113）、吸烟史（P=0.492）、合并骨转移（P=0.873）、合并脑转移（P=0.875）、存在淋巴结转移（P=0.492）、CEA（P=0.461）、CA125（P=0.931）、Cyfra21-1（P=0.631）、有无共突变（P=0.886）均不是影响PFS的预后因素。6.符合纳入及排除标准的晚期肺腺癌EGFR联合其他基因突变的51名患者中,与EGFR共存的最常见的其他突变基因分别是TP53突变（24/51,66.67%）、RB1 缺失（17/51,33.33%）、PTEN 突变（16/51,31.37%）、PIK3CA 突变（13/51,25.49%）,其它较少见的合并的基因改变还有CTNNB1突变（5/51,9.8%）、ERBB2/HER2 扩增（5/51,9.80%）、MET 扩增（2/51,3.92%）、ROS1 融合（2/51,3.92%）、RET 突变（1/51,1.96%）、BRAF 突变（1/51,1.96%）、NRAS 突变（1/51,1.96%）。7.51名符合纳入及排除标准的共突变患者中,合并RB1缺失（mPFS 16 VS 17个月,P=0.254）、合并 PTEN 突变（mPFS 15 VS 17 个月,P=0.084）、合并 PIK3CA突变（mPFS 10 VS 16 个月,P=0.341）、合并 ERBB2/HER2 扩增（mPFS 15 VS 16个月,P=0.431）、合并 RET 重排（mPFS 10 VS 16 个月,P=0.189）、合并 BRAF突变（mPFS 12 VS 16 个月,P=0.396）、合并 NRAS 突变（mPFS 9VS 16 个月,P=0.064）的患者中位PFS间有差异,但差异不具有显著性。结论:1.在真实世界,EGFR基因突变的晚期肺腺癌患者中,发生EGFR单基因突变最多（219/337,64.99%）,其次是联合了其他基因突变（102/382,20.27%）,最少的是EGFR复合突变16例（16/337,4.75%）。2.女性、不吸烟、合并脑转移、CEA升高的晚期肺腺癌患者是EGFR基因突变的优势人群。3.EGFR基因突变晚期肺腺癌患者使用三代EGFR-TKI靶向治疗的mPFS为16个月,其中性别、年龄、ECOG评分、吸烟史、是否合并骨转移、是否合并脑转移、是否存在淋巴结转移、肿瘤标志物情况、有无共突变均不是影响PFS的预后因素;EGFR基因突变的晚期肺腺癌患者以一线使用三代EGFR-TKI为治疗方案比以一线使用一代EGFR-TKIs后续贯使用三代EGFR-TKI为治疗方案的PFS更长,疗效更好。4.合并TP53突变、RB1缺失、PTEN突变、PIK3CA突变、CTNNB1突变、ERBB2/HER2扩增、MET扩增、ROS1融合、RET重排、BRAF突变、NRAS突变均不是影响PFS的预后因素。