蛋白质作为生命活动的重要载体,依靠复杂的空间结构完成生命过程,实现多种生物功能。蛋白质通过与其他分子间相互作用实现信号传导、细胞调控、免疫应答等重要生物途径。随着计算技术的提升,分子对接方法已成为研究蛋白质与配体之间相互作用的重要计算模拟方法。二十世纪九十年代,分子对接计算模拟方法应运而生,在环境工程、药物设计,虚拟筛选等领域起到指导生物实验的关键作用。分子对接属于基于结构的计算模拟方法,通常需要提供蛋白质受体与配体的相互结合位点,以及受体和配体的结构。实验手段测定相互结合位点往往费时费力,且对于非实验背景的研究人员更为困难。此外,目前尽管已知的蛋白质序列高达1.5亿,但是实验解析的结构仅有15万。该数据差异表明提供高精度蛋白质结构不能保证,这也约束了分子对接算法的应用和发展。针对以上两个亟待解决的问题,本文基于副本交换蒙特卡洛采样开发了新的分子对接算法,目标为实现低精度(预测的)受体结构的盲对接问题,即不需要提供结合位点和高精度蛋白质结构,实现配体与受体之间的对接过程。本文的主要研究工作如下:(1)基于集成学习ATP位点预测算法和基于模板打分函数。三磷酸腺苷(ATP)是一种高能磷酸化合物,是生物体内最直接的能量来源,同时ATP位点与潜在靶点药物开发等有着紧密联系。由于ATP位点预测存在正负样本不平衡问题,使得ATP位点预测精度不高。本文基于EasyEnsemble和BalanceCascade集成学习方法开发了ATP位点预测算法。实验结果表明集成学习可以有效的解决ATP结合位点中样本不平衡问题。此外,本文基于结合位点预测算法COACH,设计了基于模板打分函数,并将该打分能量项加入到本文分子对接算法的打分函数中。实验结果表明基于模板打分函数能够有效约束采样空间,提高采样效率。(2)刚性对接算法。本文的主要目标是实现低精度蛋白质结构的分子盲对接问题,因此,本文基于副本交换蒙特卡洛开发了分子对接算法。该算法结合COACH预测结合位点,实现了盲对接。本文使用I-TASSER预测器,构建了低精度蛋白质结构数据集,训练本文对接算法。实验结果表明无论在高精度蛋白质结构或者低精度蛋白质结构中,COACH算法预测准确度高达75%以上。此外,如果预测结合位点中心距离真实配体中心小于8?,本文对接算法最终的预测结果在高精度结构中的平均RMSD为2.03?,在低精度结构中平均RMSD为4.86?。对比结果表明采用预测结合位点手段可以实现分子盲对接。在刚性对接算法训练过程中,针对受体分别为高精度(真实)结构和低精度(预测)结构,应用不同的训练模型。其中,如果受体结构为真实结构,打分函数包含范德华相互作用力和静电相互作用力,并且权重为1。如果受体结构为预测结构,由于局部结构不同程度的破坏,打分函数中增加了预测绑定口袋距离约束项和基于模板的能量项。并且在五次并行副本交换蒙特卡洛寻优过程中,采用五种不同的权重参数组合。实验结果表明,由于能量项中包含配体模板在真实结构中的距离约束,副本交换蒙特卡洛算法采样均匀且充分,最优解的选取方式合理,最终本文算法在低精度蛋白质结构对接效果明显优于AutoDock Vina和DOCK6。(3)基于经验的柔性对接算法。由于柔性对接更能表现蛋白质与配体的相互作用关系,因此,本文在刚性对接的基础上开发了基于经验的柔性对接算法。该算法统计了BioLiP数据库中配体单键的二面角分布,将配体分子内部的范德华相互作用力和单键二面角统计能量项加入打分函数中。此外,增加了配体柔性采样,以保证配体初始结构的合理性。通过与AutoDock Vina和DOCK6的比较,实验结果表明在低精度和高精度结构中,基于经验的柔性对接算法具有较优的对接构象预测结果。本文同时开发了在线服务器(https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/EDock/),该服务器还包含了测试集和独立程序包的下载功能。(4)配体空间聚类算法。实验结果表明低精度结构中的打分函数与构象RMSD之间的皮尔森相关系数较低,因此,采用打分函数选取构象最优解,往往容易陷入局部最优,导致最终的预测精度不高。因此针对低精度结构分子对接,本文开发了配体空间聚类算法SPICKER,用来选取低精度蛋白质对接中的最优解。与XSCORE排序,打分函数排序对比结果表明本文利用空间聚类算法SPICKER在低精度蛋白质对接中平均RMSD最低。