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目的：近年来，糖尿病的发病率呈上升趋势，由此导致的糖尿病肾病逐年增加。糖尿病肾病的发生机制目前尚不清楚，阐明糖尿病肾损害的发生机理对于探索其防治措施具有重要的临床意义。自噬（autophagy）是细胞内的一种清除细胞中损伤或衰老细胞器及生物大分子的保护性机制。线粒体自噬(mitophagy)是指细胞通过自噬的机制选择性地清除损伤线粒体的过程。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是细胞内一种主要的能量代谢感受器，可通过激活磷酸化自噬相关基因Ulk1促进自噬发生。雷帕霉素哺乳靶蛋白（mammaliantarget of rapamycin, mTOR）可调控细胞生长、增殖与能量代谢，可抑制自噬发生。但目前对于自噬在糖尿病肾损伤中的作用机制还不清楚。本研究中，我们首先建立了2型糖尿病肾病大鼠模型，并研究了自噬在糖尿病肾脏损害中的作用；然后用自噬增强剂-二甲双胍和雷帕霉素分别干预糖尿病模型大鼠，观察两者是否能通过增强自噬活性而减轻糖尿病肾组织损伤，以揭示自噬在糖尿病肾病发生中的作用机制。方法：（1）将大鼠分为对照组和模型组，通过高糖高脂喂养结合小剂量STZ注射建立2型糖尿病肾病模型。在糖尿病模型建立后第28周后处死大鼠，分别观察两组大鼠一般情况、血尿生化、病理改变以及肾组织氧化损伤、自噬活性、调控自噬的AMPK和mTOR信号通路的变化。（2）在糖尿病模型成功后第10周开始分别用二甲双胍和雷帕霉素对模型大鼠进行干预。干预18周后处死大鼠，检测指标同上。结果：（1）成功地建立糖尿病大鼠模型。模型大鼠尿微量白蛋白增加；光镜可见肾小球肥大，系膜膜细胞增生、系膜基质增多；电镜可见肾小球基底膜明显增厚。发现糖尿病大鼠肾组织的自噬活性明显降低，表现为p62和多泛素聚集体显著升高、LC3-Ⅱ降低；调控自噬信号通路AMPK被抑制，mTOR被激活，表现为Phospho-AMPK（活化型）降低和Phospho-mTOR（活化型）水平升高。肾脏组织中氧化损伤产物增加，电镜可见线粒体结构损伤，线粒体自噬活性诱导增加。（2）对糖尿病模型大鼠进行干预后发现：二甲双胍干预可增强自噬活性；激活AMPK信号通路，抑制mTOR信号通路；增强线粒体自噬诱导，减轻糖尿病大鼠肾组织氧化损伤。雷帕霉素干预可以增强总的自噬活性，抑制AMPK通路和mTOR信号通路，减弱线粒体自噬活性诱导，减少氧化损伤产物的生成，但是雷帕霉素干预并不能减轻肾脏损伤，甚至可增加尿白蛋白。讨论：（1）糖尿病大鼠肾组织中总的自噬功能降低，其可能机制是通过抑制AMPK，激活mTOR。线粒体氧化损伤水平增加，引起线粒体自噬代偿性增强。（2）二甲双胍干预后可增强自噬活性，减轻氧化损伤，延缓糖尿病肾病进展。可能机制是通过激活AMPK，抑制mTOR。（3）雷帕霉素干预后虽增强自噬活性，但糖尿病大鼠肾脏损伤无明显减轻，甚至出现尿白蛋白增加，表明其可能还有其他作用机制。本研究对于理解自噬在糖尿病肾病发生中的作用，探索通过调控自噬活性防治糖尿病肾病的新措施具有重要的意义。