已知大部分生物的遗传信息都储存在双链DNA上，遗传信息的精确传递对生命的繁衍和进化至关重要，而这个信息传递过程依赖于DNA复制这一基本的细胞活动。DNA复制包含起始、延伸和终止三个步骤。在真核生物中DNA和组蛋白相互作用形成染色质，DNA复制以染色质为模板，因此调控因素更加复杂多样。　　真核生物DNA复制起始包括起始位点的选择和复制前复合体(pre-RC)在复制位点的组装。在酿酒酵母中已经发现具有保守序列的DNA复制起始位点，并能被复制起始识别复合物(ORC)识别并起始复制过程。然而，在多细胞真核生物的DNA复制起始位点中并没有发现能被ORC识别的保守序列。目前关于ORC如何选择染色质上DNA复制起始位点的机制仍然不清楚。　　本课题结合生物化学和细胞生物学实验发现，组蛋白变体H2A.Z能帮助ORC选择染色质上的DNA复制起始位点。我们通过质谱鉴定发现H2A.Z和复制前复合体（pre-RC）的多个亚基，包括ORC1，ORC2和MCM2-7等都有相互作用。通过生物化学实验，我们发现含有H2A.Z的核小体可以通过直接结合Suv420H1促进H4K20me2在核小体上富集;而H4K20me2能够招募ORC1，从而调控DNA复制起始位点的选择。进一步研究发现H2A.Z酸性区域的D98和S99两个氨基酸残基是H2A.Z和Suv420H1相互作用和调控复制起始所必须的。　　全基因组分析发现H2A.Z和H4K20me2有显著的共定位，敲低H2A.Z后，与其共定位的H4K20me2信号显著降低，说明该区域的H4K20me2信号是H2A.Z依赖的。而ORC1也在H2A.Z和H4K20me2共定位区域富集。在HeLa细胞中敲低H2A.Z后，H4K20me2整体水平出现显著降低，细胞出现增殖缺陷和细胞周期阻滞在G1期的表型。这些现象可以被野生型H2A.Z补偿恢复，却不能被H2A.ZD98NS99K突变体所挽救，说明H2A.Z酸性区域的D98和S99两个氨基酸残基在这个过程中起到关键性的作用。为了研究H2A.Z对DNA复制这个调控机制在小鼠上是否具有生理功能，我们在小鼠胸腺T细胞中条件性敲除H2A.Z，发现小鼠的T细胞出现了增殖缺陷以及细胞被阻碍在G1/S期的现象。　　综上所述，我们的研究发现组蛋白变体H2A.Z能通过其酸性区域的D98S99氨基酸结合Suv420H1，促进H4K20me2在H2A.Z核小体上富集，并进一步招募ORC1蛋白，从而调控DNA复制起始位点的选择，确保DNA复制过程的正确开始。我们的研究阐述了一个新颖的由H2A.Z介导的DNA复制表观遗传调控机制，对理解真核生物DNA复制起始位点的选择提供了新的视角。