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目的以醋甲唑胺为模型药物，利用可生物降解、无毒、生物相容性好的水溶性壳聚糖对固体脂质纳米粒进行表面修饰，构建具有较高稳定性和靶向性的眼部给药载体，克服了未经修饰的固体脂质纳米粒表面荷负电，不利于药物角膜渗透的缺点。方法1以50k Da分子量的壳聚糖为原料，用HAc/H2O2体系对其进行降解，得到低分子量水溶性壳聚糖，用乌式粘度测定法测定所制备壳聚糖的粘均分子量；用线性电位滴定法测定壳聚糖的脱乙酰度；2采用乳化蒸发-低温固化法制备壳聚糖修饰的醋甲唑胺固体脂质纳米粒。以包封率、载药量、粒径及Zeta电位为指标，在单因素考察的基础上，进行正交设计和Box-Behnken效应面优化，对壳聚糖修饰的醋甲唑胺固体脂质纳米粒进行工艺优化和处方筛选，并对该最优化制剂进行稳定性考察；3考察壳聚糖修饰的醋甲唑胺固体脂质纳米粒眼用制剂的理化性质，包括pH值、渗透压，纳米粒形态、粒径和Zeta电位等，采用红外光谱法、差式扫描量热法和粉末X射线衍射法对样品进行表征，采用透析袋法考察制剂的体外释药特性，并用Franz扩散池对离体角膜进行渗透性实验；4以家兔为动物模型，对壳聚糖修饰的醋甲唑胺固体脂质纳米粒进行降眼压药效实验，用Draize评分标准探讨制剂对正常兔眼的刺激性，并对兔眼进行病理组织切片考察。结果1通过控制氧化时间，制备系列不同分子量的壳聚糖；降解1.5h、2.5h、3.5h、4.5h的壳聚糖粘均分子量分别为10220Da、6569Da、4468Da、2251Da。该系列低分子量壳聚糖的脱乙酰度，与原料药壳聚糖无明显变化，脱乙酰度均在90%左右。2壳聚糖修饰的醋甲唑胺固体脂质纳米粒最佳处方及制备工艺：取醋甲唑胺35mg、单硬脂酸甘油酯（GMS）100mg、磷脂20mg，加入5mL无水乙醇，70℃加热溶解，构成有机相。另取含1%Tween80和1%PEG400（w/v）的溶液15mL构成内水相。将有机相缓慢滴入1200rpm搅拌下的同温度的内水相中，继续搅拌使有机溶媒完全蒸发，得到初乳；在1000rpm搅拌下，将所得的初乳快速倾倒入为初乳体积5倍的连续相中（0-4℃）中，该连续相为pH4醋酸溶液，含有5%（w/v）甘露醇和2.5mg/mL壳聚糖。搅拌继续固化2h，恢复到室温，过0.45μm的微孔滤膜，即得。该制剂在4℃保存4个月基本保持稳定；3根据最佳处方制得的纳米粒，透射电镜下观察显示为球形或类球形实体粒子，外形较圆整；粒径测定为250nm，多分散系数为0.291；Zeta电位为+32.3mV；包封率为57.7%，载药量为9.8%。渗透压和pH值皆符合眼用制剂给药要求；物相分析证明了载药纳米粒的形成，药物包封于纳米粒中；壳聚糖修饰的醋甲唑胺固体脂质纳米粒的体外释放曲线经拟合后较符合Weibull方程；较未经壳聚糖修饰的纳米粒，壳聚糖修饰的纳米粒，缓释性能更好，角膜渗透能力也更强；4单次给予兔子不同的制剂进行降眼压药效比较，壳聚糖修饰的醋甲唑胺固体脂质纳米粒，药效可以持续8h以上，明显优于未经壳聚糖修饰的醋甲唑胺固体脂质纳米粒和醋甲唑胺模拟人工泪液，药效与市售药派立明相当。本实验所用的制剂，均无刺激性，病理切片也进一步证实其对眼部组织无影响。结论壳聚糖修饰的醋甲唑胺固体脂质纳米粒制备工艺简单，稳定性好，降眼压效果明显，无刺激性，与未经壳聚糖修饰的固体脂质纳米粒相比，壳聚糖修饰的固体脂脂质纳米粒能明显延长药物在眼内的滞留时间，增加药物的角膜渗透性，提高药物的生物利用度，具有临床应用价值。