子宫内膜异位症(Endometriosis，EM)指具有生长功能的子宫内膜，在子宫被覆面以外的地方生长繁殖而成的一种妇科疾病，可以导致痛经、月经不调、不孕等妇科症状，现今首选的治疗方式是给予促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)。目前国内市场上使用的治疗药物丙氨瑞林粉针对该病症有很好的疗效，给药方式是150μg/次，一天一次，一个疗程持续3～6月，然而，每天的频繁给药显著增加了患者的痛苦，降低了患者顺应性。本课题旨在通过研制丙氨瑞林的长效缓释制剂，降低给药频次，有效提高患者的顺应性。　　 首先，本文建立了原料药丙氨瑞林和微球中丙氨瑞林药物的含量测定方法，并进行了相关的方法学验证。考察原料药丙氨瑞林溶液在不同温度和不同pH溶液中的稳定性，发现在4℃，pH=5.6的缓冲液中最稳定。　　 其次，本文采用W1/O/W2复乳溶剂挥发法制备丙氨瑞林微球，针对影响微球的包封率和粒径等因素进行制备工艺的优化。制备工艺的影响因素包括内水相粘度、PLGA浓度、初乳化功率、初乳化制备温度、外水相PVA浓度、外水相体积、复乳搅拌速度、外水相渗透压和药物浓度等单因素影响因素的考察，发现对粒径和包封率影响较大的因素是初乳功率、PLGA浓度、初乳的制备温度、PVA浓度。针对上述几个影响因素进行了正交实验设计考察，从而筛选出工艺重现性好，药物包封率高，突释量小且持续释放完全的处方制备工艺。所确定的优选工艺条件是初乳功率200 W、PLGA浓度为33％(w/v)、初乳温度为4℃、PVA浓度为3％。以该优选后的工艺条件制备的微球的包封率为97.3±1.5％，突释量为6.5±3.5％，粒径约为75μm，微球能够持续释药35 d，微球中有机溶剂残留量符合要求。　　 第三，丙氨瑞林注射微球作为注射用药须无菌，因此本课题采用60Co辐射照射对微球进行灭菌，研究了不同的辐照剂量对微球的影响。通过考察AR-MPs照射前后的形态特征、丙氨瑞林的含量变化和体外释放趋势的变化，采用电子扫描电镜(SEM)、凝胶渗透色谱(GPC)、差示扫描量热分析(DSC)等方法对微球的各项指标进行考察比较。实验结果显示，60Co辐射灭菌后微球的表观形态上没有明显变化，25 kGy剂量辐射灭菌后微球的丙氨瑞林含量较未照射前降低了5％，经不同剂量60Co照射灭菌和未经照射灭菌微球的体外释放趋势没有改变，60Co辐射灭菌后的微球的突释量减少。PLGA原料、空白微球和AR-MPs经过25 kGy60Co辐射灭菌照射后的Tg值有显著性差异(P＜0.05)，随着60Co辐射灭菌剂量的增加，PLGA载体的分子多分散系数降低。另外，通过对经过60Co辐射灭菌照射和未经60Co辐射灭菌的微球的稳定性考察，发现AR-MPs在4℃/35％ RH的条件下最为稳定。可以得出结论，60Co辐射灭菌方法可以适用于丙氨瑞林微球灭菌，达到无菌要求。　　 最后，本文考察了丙氨瑞林微球在比格犬体内的药代动力学参数，分别比较了丙氨瑞林粉末注射剂、未经60Co辐射灭菌的丙氨瑞林微球和经过25 kGy剂量60Co辐射灭菌的丙氨瑞林微球在比格犬体内的药代动力学参数，测定了半衰期(t1/2)，最大血药浓度（Cmax），达峰时间（tmax），平均驻留时间（MRT）和生物利用度等参数。结果表明，经25 kGy60Co辐射灭菌的AR-MPs和未经60Co辐射灭菌的AR-MPs的半衰期是丙氨瑞林粉针剂的65.87倍和68.74倍，经25 kGy60Co辐射灭菌的AR-MPs和未经60Co辐射灭菌的AR-MPs的体内滞留时间是丙氨瑞林粉针剂的71.94倍和75.84倍，经25 kGy60Co辐射灭菌的AR-MPs和未经60Co辐射灭菌的AR-MPs的相对生物利用度为260.47±52.71％和263.82±58.68％，说明注射用丙氨瑞林缓释微球的生物利用度大大提高，研制的注射用丙氨瑞林缓释微球试验制剂与注射用丙氨瑞林对照制剂相比，在狗体内的药代动力学行为明显表现为达峰时间延迟，峰浓度降低，药时曲线末端相消除半衰期(t1/2)和平均驻留时间（MRT）均有较大延长，达到了所设计的缓释释药特征，丙氨瑞林在比格犬体内的血药浓度与体外的释放趋势一致。　　 综上所述，本文采用W1/O/W2复乳溶剂挥发法制备的丙氨瑞林PLGA微球，在经过工艺制备优化后，提高了微球的包封率，减少了微球的突释量，获得了制备工艺简单，重现性好的丙氨瑞林微球制备方法，制得可缓释四周的丙氨瑞林微球。考察了60Co辐射对丙氨瑞林微球制剂的影响，为后期的临床使用提供一定的研究基础。通过微球制剂在比格犬的体内药动学考察，证明了本课题研究制备的丙氨瑞林微球制剂具有缓释特征，为丙氨瑞林的剂型改造提供了理论依据和方法借鉴。