碳酸镧的制备工艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究

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慢性肾功能衰竭(简称CRF)是目前公共普遍的一个健康问题,终末期肾功能衰竭病人的肾脏不能正常的排泄掉体内多余的磷酸盐,从而引起了血液中磷酸盐含量的升高,导致病人患上高磷酸盐血症。它不但是引起体内钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进、维生素D代谢障碍和肾性骨病的重要原因,并且和许多严重的心血管类并发症密切相关。已有文献报道,在终末期肾衰患者中,持续的钙磷乘积升高和高磷血症与病人的死亡率呈正比关系,所以控制患者的血磷水平,防治各种并发症,对改善终末期肾衰患者的生活质量和降低死亡率具有重要意义。目前临床上对高磷酸盐血症的治疗主要分为饮食上控制、血液透析和服用磷酸盐结合剂三大类。首先,低蛋白的饮食虽然可以降低患者血液中的磷酸盐水平,但同时也会增加患者营养不良的危险。其次,一般的血液透析也难以清除足够的磷,因此绝大部分的高磷血症患者需要通过服用磷酸盐结合剂来达到降低血磷的效果。磷酸盐结合剂主要分为传统的含铝、含钙类磷结合剂和非铝、非钙类磷结合剂两大类。但是长期服用铝盐结合剂会使铝在体内蓄积,导致铝中毒,损伤中枢神经系统、骨骼等,故仅用于短期治疗和顽固性高磷血症;而含钙类的磷结合剂可导致高血钙症,增加了心脏和血管钙化的几率,因此传统的磷酸盐结合剂并非治疗高磷血症的理想药物。碳酸镧:分子式La2(CO33,商品名为Fosrenol,是近些年来才发现的一种具有高效的磷结合能力的新型抗高磷酸盐血症药物。它具有结合磷酸盐的速度快、量大、胃肠道几乎无吸收、体内组织中的的积聚量低、耐受性好等优点。碳酸镧作为磷结合剂用于终末期肾衰患者高磷血症的治疗已经获得了美国FDA的批准,并且于2006年1月在美国上市。碳酸镧能在胃肠道内与食物中的磷酸盐结合,形成更难溶解的磷酸镧复合物,这种复合物无法穿过肠壁进入到人体的血液中,最终只能被排出,从而降低了血液中的磷酸盐含量。据有关资数据统计,目前我国每年的肾透析治疗患者多达100万人,并且随着心血管疾病的增加,还在以每年8%的比例不断上升,其中80%以上的患者患有高磷血症,即使严格饮食也难以避免。目前,碳酸镧都是国外公司生产的,对于中国患者来说,价格昂贵且难以购买,因此研发具有我国自主知识产权的碳酸镧药物就显得十分重要。从现有文献和专利上看,已经有关于碳酸镧制备方法的报导,如尿素回流法、碳酸氢铵沉淀法、碳酸钠与氯化镧反应法等。但这些制备方法研究的都不够深入,因为镧离子La3+是硬路易斯酸,有很强的与氢氧根结合的能力,我们在制备碳酸镧时如果不注意控制反应条件,会很容易生成碱式碳酸镧[La(OH)CO3],而美国FDA从未批准碱式碳酸镧用于高磷酸盐血症的治疗。为了高磷酸盐血症病人的健康和安全,我们需要探索出一条在制备碳酸镧的过程中避免生成碱式碳酸镧的可靠方法。本文提出了一种使用碳酸氢钠与氯化镧反应,先快加后慢加碳酸氢钠,全程监控溶液pH值来制备碳酸镧的新方法。首先进行了工艺路线的优化,分别考察了碳酸氢钠滴加速度、碳酸氢钠起始加液量、产物洗涤次数、不同干燥温度及时间对碳酸镧样品所含结晶水数的影响,确定了一条制备碳酸镧的最佳工艺路线。同时对碳酸镧样品和碱式碳酸镧样品进行一系列的表征分析,如红外光谱、X射线衍射、扫描电镜、热重分析、元素分析和EDTA滴定,找出了碳酸镧与碱式碳酸镧的区别,并提出了将红外光谱和样品中的碳镧元素摩尔比作为鉴别碳酸镧中是否夹杂有碱式碳酸镧的判据。最后我们进行了碳酸镧的磷结合能力评价,分别考察了不同pH值和不同结晶水数对碳酸镧样品磷结合能力的影响,找出了具有最佳磷结合能力的结晶水数。
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