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第一部分脑肿瘤约占人类肿瘤的9％，胶质瘤则占脑肿瘤的90％以上，且最近几年胶质瘤的发病率呈明显的上升趋势，尤其在发达的城市或西方国家。尽管胶质瘤的发病机理目前尚不明了，但电离辐射暴露是其最主要的环境危险因素之一已是不争的事实。电离辐射极易造成DNA的损伤，包括单链和双链的断裂，而受损的DNA若不能及时、有效地修复，尤其是双链断裂的修复缺陷，便会引起染色体断裂和细胞死亡，甚至形成肿瘤。本文采用病例—对照的研究方法，在771例胶质瘤病例和752例健康对照中，以基于单倍型的策略，挑选了DNA双链断裂修复(DNA double-strand-break repair, DSBR)通路中，非同源末端连接修复(non-homology end joining, NHEJ)子通路的5个核心基因(XRCC5、XRCC6、XRCC7、LIG4和XRCC4)，共42个标签位点，研究了其不同基因型、单倍型与胶质瘤风险的相关性，并探讨了基因—环境、基因—基因的相互作用与胶质瘤遗传易感性的关系。单位点分析结果显示，在病例和对照中基因型分布有显著性差别的是：XRCC5基因的SNP1 rs828704、SNP6 rs3770502和SNP7 rs9288516，P值分别为0.005、0.042和0.003；XRCC6基因的SNP4 rs6519265，P=0.044；LIG4基因的SNP2rs3093739，P=0.009；XRCC4基因的SNP7 rs13161662，P=0.016。其中XRCC5基因的SNP1、SNP7和LIG4基因的SNP2三个位点经Bonferroni多重校正后仍为阳性，P值分别为0.040、0.024和0.045。对这三个位点进一步的基因—环境互作分层分析表明，XRCC5基因SNP1的保护效应和SNP7的风险效应都在成年人、渐变性和弥漫性星形细胞瘤患者中更为显著，而LIG4基因SNP2的风险效应则更多地体现于成年人和胶母瘤患者亚群当中。在单倍型分析中，我们发现XRCC5基因中有1个风险单倍型“AAATC”(校正OR=1.33，95％CI=1.06-1.70)和2个保护单倍型“CGGTT”(校正OR=0.66，95％CI=0.52-0.81)、“CAGTT”(校正OR=0.60，95％CI=0.43-0.84)：XRCC6基因的风险性单倍型“CGAAA”增加了胶质瘤患病风险2.36倍(校正OR=2.36，95％CI=1.59-3.54)；LIG4基因单倍域1有2个风险性的单倍型1-B(校正OR=1.33，95％CI=1.01-1.62)和1-C(校正OR=1.49，95％CI=1.18-2.10)；XRCC4基因单倍域2中有1个风险性单倍型2-C(校正OR=1.50，95％CI=1.12-2.08)和保护性单倍型2-E(校正OR=0.20，95％CI=0.11-0.36)；XRCC4基因单倍域4有1个风险单倍型4-C(校正OR=1.59，95％CI=1.18-2.17)和一个高度保护性单倍型4-D，降低了患病风险7.7倍(校正OR=0.13，95％CI=0.08-0.30)。进一步的单倍型全局性检验表明，XRCC5基因(P＜0.000)，XRCC6基因(P＜0.000)，LIG4基因的单倍域1(P=0.016)，XRCC4基因的单倍域2(P＜0.000)和单倍域4(P＜0.0001)在病例和对照间都有显著的统计学差异。基因—基因互作分析表明，在KU复合体(XRCC5-XRCC6)和DNA-PK复合体中(XRCC5-XRCC6-XRCC7)，预测胶质瘤风险的最佳互作模型都是由来自于XRCC5基因的SNP4、SNP5和XRCC6基因的SNP5组成的3因子模型。在LIG4／XRCC4复合体中，预测胶质瘤风险的最佳3因子互作模型由LIG4基因的SNP4，XRCC4基因的SNP12和SNP15组成。本研究证明NHEJ通路基因的多态性与胶质瘤遗传易感性有关，并且这一相关性在考虑了基因间的相互作用时更强、更显著。第二部分在DSBR通路中，除了非同源末端连接(non-homology end joining，NHEJ)通路外，同源重组(homology recombination，HR)修复通路也起着重要的作用。本文采用病例—对照的研究方法，在771例胶质瘤病例和752例健康对照中，研究了DNA双链断裂修复通路中的HR子通路的13个重要基因，共17个位点(主要为功能性SNP)的基因型、单倍型与胶质瘤风险的相关性，并探讨了基因—环境、基因—基因的相互作用与胶质瘤遗传易感性的关系。单位点分析结果显示，在病例和对照中基因型分布有显著性差别的是XRCC3基因的rs861530和RAD54L基因的rs1048771(P值分别为0.006、0.018)。进一步的分层分析表明，XRCC3基因rs861530 AG／GG基因型的风险效应在成年人、间变性和弥漫性星形细胞瘤患者更显著，而RAD54L基因rs1048771 TT基因型的风险效应则更见于成年人和胶母瘤患者亚群中。以XRCC3基因rs3212092、rs861531和rs861530三个SNP构建的单倍型分析表明，风险单倍型“CGG”(校正OR=1.34，95％CI=1.11-1.63)和“TGA”(校正OR=1.58，95％CI=1.02-2.60)在胶质瘤和对照群体中的分布频率有显著的统计学差异，且全局性检验差异显著(P=0.0009)。基因—基因互作分析发现，在ATM／MRN复合物中，由ATM rs227062，MRE11 rs10831234，RAD50 rs2066960，NBS1 rs1805794组成的4因子模型，为预测胶质瘤风险的最佳MDR互作模型。但是，进一步的互作图谱分析没有验证这四个因子间的互作效应。另外，在整个HR通路中，有显著基因—基因协同互作效应的是：XRCC3 rs861531与rs861530，XRCC3 rs861530与RAD52 rs11226，ATMrs227062与XRCC3 rs861531，RAD52 rs11226与XRCC1 rs1799782，XRCC2 rs3218556与RAD50 rs2066960。以上结果提示，HR通路中的部分基因的多态性可能与胶质瘤遗传易感性有关。