论文部分内容阅读
肿瘤细胞转移是肿瘤恶化的重要标志，普遍发生于肿瘤病例中，是肿瘤导致死亡的主要原因。肿瘤细胞转移是一个复杂的过程，细胞运动增强是其中一个前提条件。PI3K/Akt是细胞内重要的信号蛋白，其异常活化与肿瘤发生、发展有密切联系，其介导的信号通路可促进细胞骨架重塑、基质金属蛋白酶表达、上皮-间质转化等，进而促进肿瘤细胞运动和转移。本论文研究了海洋微生物来源小分子化合物——真菌环氧二烯(MED)激活PI3K/Akt的分子机理，并分析了这些调控机理在MED促进乳腺癌细胞株MDA-MB-231细胞运动的作用，为MED的药物研发提供必要的指导。 研究发现，MED增强了生长因子对PI3K/Akt信号通路的活化作用，而该作用与MED抑制AMPK、mTORC1/p70S6K，激活p38 MAPK有关，并且这些蛋白激酶通过相互独立的信号通路参与了MED对PI3K/Akt信号通路的调控。 前期研究显示MED具有促进细胞骨架重塑的作用，该作用有助于细胞运动进行。通过Boyden小室实验和划痕实验检测MED对细胞运动的促进作用，结果显示MED具有一定促进肿瘤细胞运动的能力，Lewis肺癌小鼠移植瘤模型也显示MED具有促进肿瘤细胞转移的效果。结合信号传导通路的研究结果对MED促进细胞运动的原因进行分析，结果显示PI3K/Akt活化可促进细胞运动;抑制p38 MAPK可削弱细胞运动能力;抑制mTORC1/p70S6K抑制细胞运动，但该作用可因同时发生的Akt活化而削弱，同时抑制PI3K/Akt和mTORC1/p70S6K可进一步加强对细胞运动的抑制;活化AMPK将削弱细胞的运动能力。MED对这些信号通路的调控可能有助于肿瘤细胞的运动。 此外，本研究通过基因芯片技术分析了MED对肿瘤细胞转录组的影响，结果显示MED可能对细胞免疫、能量代谢、类固醇合成、核糖体合成途径的相关基因转录产生影响，而其中一些变化对肿瘤细胞的生长有促进作用，但切实关系还需要进一步研究证明。