阿莫西林克拉维酸钾复方制剂是常用的一种广谱抗生素,可用于治疗口腔,呼吸道,消化道等部位的感染。截至2020年3月国家食品药品监督管理局网站批准阿莫西林克拉维酸钾复方制剂文号有86个,国产药品文号 73 个,比例分别为 2:1,4:1,7:1,8:1,14:1,16:1;进口药品文号13个,比例均为7:1。本课题分别制备阿莫西林与克拉维酸钾肠溶微丸,避免克拉维酸钾被胃酸分解,减少有关物质,制备阿莫西林克拉维酸钾肠溶胶囊(2:1),并进行质量研究,稳定性研究及药动学研究。与阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片(2:1)相比,期望达到生物利用度提高的目的。第一部分阿莫西林克拉维酸钾肠溶胶囊的处方工艺研究目的:以释放曲线及含量为指标,筛选阿莫西林克拉维酸钾肠溶胶囊的最优处方和制备工艺。方法:分别尝试挤出滚圆法和离心造粒法制备载药微丸,然后采用流化床包衣,最终制得阿莫西林肠溶微丸和克拉维酸钾肠溶微丸。以小丸粒度分布及直径、收率、圆整度、脆碎度、主药含量为评价指标,测定主药含量,并采用溶出法,绘制溶出曲线,筛选最佳处方及制备工艺。结果:根据处方筛选,确定使用离心造粒法制备微丸:1.离心造粒机参数:主盘转速 350 rpm雾化压力 0.1 mpa喷液量 13 rpm风 量 20%粘合剂5%PVPK30无水乙醇溶液2.包衣处方及参数结论:采用离心造粒法制备微丸,工艺简单,粒度分布均匀,收率高;制备好的载药微丸经流化床包衣机包上隔离层和肠溶层,制备出阿莫西林肠溶微丸和克拉维酸钾肠溶微丸。第二部分阿莫西林克拉维酸钾肠溶胶囊的质量研究目的:根据阿莫西林与克拉维酸钾的性质,建立简单可靠的体外分析方法,并对阿莫西林克拉维酸钾肠溶胶囊进行质量控制研究,确保其安全、有效、质量可控。方法:采用高效液相色谱法进行阿莫西林克拉维酸钾肠溶胶囊体外释放度,含量和有关物质的测定;采用荧光检测法测定其中的克拉维酸钾聚合物及其他荧光杂质的量。结果:方法学考察结果显示专属性,线性,精密度,重复性和回收率均良好;对制剂中有关物质和荧光杂质进行检测,结果符合限定要求。结论:建立的阿莫西林克拉维酸钾肠溶胶囊体外分析方法符合方法学要求,可用于测定;制剂中的有关物质和荧光杂质均符合限定要求。第三部分阿莫西林克拉维酸钾肠溶胶囊的稳定性研究目的:研究制剂随着温度、湿度和光线的改变发生的变化,为药品的生产、包装形式及贮存条件等提供依据。方法:以制剂外观、主药含量和有关物质含量为考察指标,进行影响因素试验考察制剂的稳定性。结果:制剂于高温60℃下放置10天时不稳定,在40℃条件下各考察项目均符合要求;制剂在90%和75%的高湿环境下放置10天均不稳定,本品对湿度敏感;制剂在强光4500Lx条件下放置10天稳定,各考察项目符合要求。结论:制剂容易受高温高湿影响,因此储存样品时要避免置于高温环境中,并注意防潮。第四部分阿莫西林克拉维酸钾肠溶胶囊体内药动学研究目的:阿莫西林克拉维酸钾肠溶胶囊(2:1)与阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片(2:1)在Beagle犬中的药动学研究。方法:以Beagle犬为试验动物,建立高效液相色谱法测定血浆中阿莫西林和克拉维酸含量的方法学。采用两制剂双周期交叉设计进行药物动力学试验,记录并绘制两种制剂的药-时曲线。最后利用DAS软件计算药动学参数,并进行分析。结果:自制制剂中的阿莫西林和克拉维酸AUC和Cmax明显高于片剂,说明制备成肠溶胶囊降低克拉维酸的分解,提高了阿莫西林的生物利用度。结论:与阿莫西林克拉维酸钾片比较,阿莫西林克拉维酸钾肠溶胶囊的生物利用度高。