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阿维菌素是一种新型的生物农药,具有很强的除杀螨虫、昆虫和寄生虫的活性,可以用于人、畜和农作物,阿维菌素也是生产多种药物的原料。结晶是阿维菌素纯化工艺的关键,而杂质的存在是影响结晶效果的最主要因素,目前工业上需多次结晶才可以得到合格的产品。本论文主要从阿维菌素结晶体系中的杂质分析展开,考察杂质和溶剂对结晶过程的影响,并且从宏观上改进结晶工艺。
首先鉴定了阿维菌素结晶体系中存在的杂质成分,主要是与阿维菌素(Bla)结构类似的6个组分B1b、A1a、A1b、A2a、A2b、B2a以及糖类物质,并且使用吸附柱层析的方法对几种主要的杂质A1a、A2a、B2a和糖类杂质进行了富集与提纯。
考察了杂质对阿维菌素结晶的成核速率、产品的晶习、纯度和收率的影响。结果显示A1a、A2a、B2a抑制成核与晶体生长;糖类杂质在低过饱和度时促进成核,高过饱和度条件下轻微抑制成核;糖类杂质与其他杂质共同存在结晶体系中,会对结晶过程存在协同抑制作用。A2a、B2a显著影响了产品晶习,然而A1a和糖类杂质则对晶习没有明显的影响。推测杂质对结晶过程的影响机理为:由于A1a、A2a、B2a与主溶质分子B1a结构的相似性,它们吸附在(100)晶面上,增大结晶过程中的固.液界面张力,抑制该晶面的生长速率,改变晶习,并且进入晶格,降低所得产品晶体的纯度。但是糖类杂质与主溶质分子B1a的结构相差甚远,它既不吸附,也难进入晶格,仅在低过饱和区充当外来晶核的作用,降低固-液界面张力,促进成核。
考察了甲醇、乙醇和正丁醇对阿维菌素结晶的成核速率、晶体生长、产品晶习和纯度的影响。甲醇、乙醇和正丁醇作结晶溶剂时,固-液相界面张力依次递增,成核速率依次递减,所得的晶体的晶习分别为块状、针状和柱状。甲醇对于杂质的去除效果较乙醇和正丁醇好。
最后从结晶溶剂的选择、晶种的制备方法方面对原有的结晶工艺进行改进,并对红外和拉曼光谱进行阿维菌素结晶过程的控制的可能性进行了初步研究。