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抑郁症是以心境低落、意志活动减退、睡眠障碍,严重者常伴有厌世或自杀行为为特点的情志疾病[1]。世界卫生组织联合中国精神疾病防治协会研究表明,在我国抑郁症患病人数超过6100万,成为国民疾病负担第二的疾病,具有极高的致残性和致死性,给家庭和社会造成了沉重的经济负担[2,3]。并且多数抑郁症患者出现严重的认知缺陷包括执行功能、记忆和注意力障碍[4,5]。然而由于本病病因的复杂性,至今为止其发病机理仍然知之不深。目前主流抗抑郁西药的局限性和副作用都很突出。传统中医药越鞠丸(YJ)出自《丹溪心法》,具有理气解郁的功效,但是其应用于抑郁伴认知损伤的治疗研究报道较少。目的:探究越鞠丸对小鼠抑郁伴认知损伤的改善作用以及分子生物学和神经生物学机制。方法:1.通过比较越鞠丸对于不同品系小鼠的疗效,确定越鞠丸治疗抑郁症的作用机制。2.使用C57BL/6J小鼠探究越鞠丸对皮质酮模型动物抑郁伴认知损伤的改善效果,并从PKA-CREB-BDNF通路增强神经可塑性的机制探讨越鞠丸改善抑郁伴认知损伤的深入机制。结果:1.通过行为学研究发现越鞠丸能够作用于Balb/c小鼠产生抗抑郁作用,而对于C57BL/6J小鼠没有效果。基于此,我们研究越鞠丸作用于两种小鼠品系差异的分子机制。对小鼠抑郁相关脑区海马的研究发现,Balb/c小鼠在越鞠丸作用下上调了 PKA-CREB-BDNF的表达,而C57BL/6J小鼠则无变化。电生理结果表明Balb/c小鼠在越鞠丸作用下表现出增加的长时程增强作用(LTP),而C57BL/6J小鼠不能增加LTP。为了验证PKA-CREB通路与小鼠抗抑郁机制的关系,我们通过PKA的阻断剂H-89预给药,30min后的悬尾测试中发现越鞠丸的抗抑郁作用被阻断了。我们发现氯胺酮的抗抑郁作用在悬尾测试没有被阻断,但是在两小时后的强迫游泳中氯胺酮的作用却被阻断掉了。接下来通过先灌胃给予越鞠丸,激活PKA-CREB通路,3 h后再腹腔注射H-89,结果越鞠丸在悬尾和强迫游泳测试中的不动时间相比于对照组没有显著变化,但是氯胺酮在悬尾和强迫游泳测试中均有显著作用。2.在皮质酮模型中,越鞠丸相比于艾司西酞普兰,给药两周后,即可改善抑郁样症状,在水迷宫测试中越鞠丸能够缩短小鼠的上台潜伏时间。同时越鞠丸能够增加小鼠海马神经新生水平(Ki67)。给药4周后,越鞠丸和艾司西酞普兰均能逆转抑郁样行为以及缩短小鼠的上台潜伏期,提高站台穿越次数,增加小鼠在目标象限时间和总时间的比值,同时增加小鼠在新奇臂的时间与总时间的比值,增加小鼠在新奇臂的路程与总路程的比值。上调PKA-CREB-BDNF通路的表达,增加CA1区树突棘密度。给予神经可塑性阻断剂后,则能逆转上述作用。结论:1..越鞠丸在不同品系小鼠中抗抑郁作用有差异,在Balb/c小鼠中依赖于PKA-C REB信号通路来产生抗抑郁作用。2.越鞠丸依赖PKA-CREB通路增加神经可塑性来改善抑郁伴认知损伤,同时相比于西药,越鞠丸改善空间记忆水平的起效时间更快。