【摘 要】
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第一部分大鼠放射性肠纤维化的模型改进和多光子成像目的:结直肠放射性纤维化仍缺乏简易稳定的模型和及时精准的评估方法。本研究拟探讨CT模拟定位、尾侧抬高和降低放射野上界的改良放射方案对大鼠直肠放射性纤维化的建模成功率的影响,并探索多光子成像评估大鼠直肠放射性损伤和纤维化的可行性。材料与方法:60只Sprague-Dawley（SD）大鼠以1:3:2随机分成空白对照组、传统放射组和改良放射组。放射组采用
【基金项目】
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福建省微创医学中心建设项目（2017-171）; 国家自然科学基金青年基金项目（81602798）:间充质干细胞经后肠系膜动脉灌注联合吡非尼酮治疗大鼠直肠放疗相关纤维化的实验研究; 吴阶平医学基金会爱惜康卓越外科基金项目（320.2710.1845）:多光子活检在直肠癌新辅助放化疗后淋巴结反应的评估; 福建省科技创新联合资金攀登项目（2017Y9038）:基于非线性光学成像和定量蛋白组学筛选直肠癌
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第一部分大鼠放射性肠纤维化的模型改进和多光子成像目的:结直肠放射性纤维化仍缺乏简易稳定的模型和及时精准的评估方法。本研究拟探讨CT模拟定位、尾侧抬高和降低放射野上界的改良放射方案对大鼠直肠放射性纤维化的建模成功率的影响,并探索多光子成像评估大鼠直肠放射性损伤和纤维化的可行性。材料与方法:60只Sprague-Dawley（SD）大鼠以1:3:2随机分成空白对照组、传统放射组和改良放射组。放射组采用20Gy单次X射线盆腔放射,传统放射组取平仰卧位,照射野上界为骨盆上方1cm,下达肛门下方1cm,两侧为体外侧方1cm。改良放射组取尾侧抬高15o仰卧位,照射野上界调至骶骨岬上缘、下界为肛门口,两侧至盆腔内侧壁,并采用CT模拟定位和三维计划系统,空白对照组不予照射。计算大鼠的生存率、放射性损伤评分。对空白对照组和改良放射组直肠进行多光子成像,评估放射性纤维化的病理特征、胶原密度和胶原平直度。结果:放射后10周,传统放射组与改良放射组存活率分别为70.0%与95.0%（P=0.030）,差异有统计学意义,而改良放射组和空白对照组生存率差异无统计学意义（95.0与100%,P=0.480）。与空白对照组相比,传统放射组和改良放射组Langberg评分均明显较高（P0.2。通过联合蛋白质组学分析寻找蛋白差异表达的核心基因。结果:以转录组m RNA对应的基因中,差异表达基因2023个,其中上调的有634个,下调者1389个。生物学过程主要集中在钙离子转运、细胞钙离子稳态和钾离子转运,KEGG分析主要富集在钙信号通路、c GMP-PKG信号通路、粘着斑通路、肌动蛋白细胞骨架调节等通路。关键基因模块中PPP1R12C、FLNA、JPH2、STUM、SPEG、ITGA1、ARHEGEF25、CAVIN1和SYNM等17个核心基因与大鼠放射性肠纤维化的性状高度相关,这些核心基因与蛋白质组学中的差异表达蛋白质取交集,发现其中PPP1R12C、CAVIN1和SYNM三个核心基因在大鼠放射性肠纤维化中明显下调。结论:通过大鼠放射性肠纤维化的转录组学研究,我们发现其主要通路富集在钙离子信号通路、c GMP-PKG信号通路、粘着斑通路、肌动蛋白细胞骨架调节等通路。与大鼠放射性肠纤维化密切相关的17个核心基因中,PPP1R12C、CAVIN1和SYNM在蛋白质组学得到验证。第四部分骨髓间充质干细胞和吡非尼酮对大鼠放射性肠纤维化的防治探索目的:临床上放射性肠纤维化的防治缺乏行之有效方法,骨髓间充质干细胞对其疗效尚存争议。本研究旨在探索异体骨髓间充质干细胞（BMSC）静脉注射对大鼠放射性肠纤维化的疗效,以及联合吡非尼酮（PFD）干预大鼠直肠放射性纤维化的疗效。材料与方法:40只SD大鼠随机分对照组、放射组、BMSC组、PFD组、联合干预组,每组8只。对照组不予放射,其余4组予以X射线20Gy改良方案行盆腔放射。取大鼠尾侧抬高15o仰卧位,CT模拟定位放射野上达骶骨岬水平,两侧为盆侧壁,下达肛门口。PFD组和联合干预组吡非尼酮300mg/kg每天1次灌胃,异体BMSC组和联合干预组在放射后第21天、第34天及第41天分别经股静脉注射2x106/kg缓慢注射大鼠骨髓间充质干细胞。放射后10周取从骶骨岬至齿状线的直肠进行病理学分析,评估放射性损伤Langberg评分和粘膜下厚度。结果:与对照组大鼠相比,放射组直肠病理学检查发现明显的溃疡,肠壁增厚出现伴有粘膜下、浆膜纤维化,严重者全层出现纤维化。BMSC组仍有肠壁增厚伴粘膜下纤维化,但与放射组相比溃疡不明显。PFD组粘膜下层增厚与放射组相比有所减轻,但粘膜溃疡仍较明显,联合干预组粘膜溃疡较不明显,粘膜下层厚度较前减轻,粘膜增生明显。对照组与其他各组的Langberg评分均有显著性差异。与放射组相比,BMSC组、PFD组和联合干预组的Langberg评分均有所降低（分别为P=0.025,P=0.001和P=0.009）,差异均有统计学意义。BMSC组的粘膜下层厚度与放射组相比差异无统计学意义（P=0.356）。PFD组和联合干预组的粘膜下层厚度无显著性差异,但二者与放射组相比差异均有统计学意义（均为P<0.001）。结论:异体骨髓间充质干细胞静脉多次注射可以减轻大鼠放射性肠损伤,然而单独应用间充质干细胞对放射性肠纤维化的疗效不显著,与吡非尼酮联用未观察到对大鼠放射性肠纤维化显著的协同保护作用,需要今后研究探索更加高效的联合治疗方案。
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