西甲硅油,为聚二甲基硅氧烷(又名二甲硅油,PDMS)和二氧化硅(SiO2)组成的复合物,乳白色或类白色粘稠油状液体,无臭无味,在三氯甲烷、正己烷或甲苯等溶剂中极易溶解,在水和乙醇中不溶。西甲硅油是一种稳定的非离子型表面活性剂,主要作用于消化道中存在于食糜和粘液内的气泡表面,能够通过降低气泡的表面张力来促使气泡破裂释放气体,释出的气体部分可被肠壁吸收,部分可随肠道蠕动而排出,因而西甲硅油具有消泡、消胀作用,这种消泡、消胀作用属于纯物理过程,具有很高的安全性,在国内外广泛应用于因气体聚集腹部而引起的腹胀、腹部不适、消化不良、术后肠梗阻以及腹部影像学检查的辅助用药等。目前,国外已上市的有关西甲硅油的制剂主要有片剂、乳剂、混悬液、软胶囊等剂型,而国内仅有进口的由德国柏林化学股份有限公司生产的西甲硅油乳剂。我们研制的西甲硅油干混悬剂,按照国家食品药品监督管理局化学药品新注册分类方法,属于第2类,国内外均无相关研究报道,也未见相关产品上市,仅见本课题组申请的“西甲硅油干混悬剂及其制备方法”发明专利(公开号:CN 10505326A)。西甲硅油干混悬剂,不仅生产工艺简单,成本较低,既具有固体制剂的特点,如携带运输方便,稳定性好等,利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题,又有液体制剂的优势,如服用方便,适用于老人、儿童和吞咽困难者,因此具有很重要的研究意义及实用价值。作者所在课题组,采用我国批准的药用辅料研制出成本较低、处方工艺均较合理的西甲硅油干混悬剂,规格为1000mg:40mg。为有效控制该干混悬剂的质量,本研究参照国外药典及其它相关文献的分析方法,建立了红外光谱法(IR)测定西甲硅油干混悬剂中主药含量的方法,并进行了方法学验证。此外,还对其稳定性进行了研究并在小鼠胃肠胀模型上考察了药效。本研究目的,在于为西甲硅油干混悬剂的临床前研究以及申请注册积累资料。第一部分,西甲硅油干混悬剂的处方工艺研究。以口感、溶化性、混悬效果为考察指标,采用单因素试验筛选辅料种类、正交试验优化辅料用量。最优处方为:每1000mg干混悬剂含西甲硅油40mg,羧甲基纤维素钠25mg,黄原胶15mg,吐温(80)36mg,司盘(80)4mg,交联羧甲基纤维素钠10mg,蔗糖870mg,香蕉香精和75%乙醇溶液适量。其中,西甲硅油为原料药,羧甲基纤维素钠、黄原胶为助悬剂,吐温80、司盘80联用为润湿剂,交联羧甲基纤维素钠为崩解剂,蔗糖为吸附填充剂,香蕉香精为矫味剂,75%乙醇溶液为润湿剂。最优制备工艺为:将处方中固体辅料置60℃预干燥3h,粉碎,过100目筛,待用;取处方量的吐温80、司盘80,置研钵内研磨混匀,加入处方量的西甲硅油,研磨30min左右;然后加入部分蔗糖吸附混匀,再按等量递加法与剩余辅料搅拌后过筛混合,加入75%乙醇适量制软材,过20目筛制湿颗粒;置40-60℃烘箱中干燥3h,喷洒香蕉香精溶液,过20目筛整粒;最后将干颗粒分装于复合铝膜包装袋中,密封,得包装规格每袋为1g的西甲硅油干混悬剂。第二部分,西甲硅油干混悬剂含量及消泡能力分析方法的建立。西甲硅油干混悬剂的含量及消泡能力均为该制剂质量控制的重要指标。作者参考国外药典中西甲硅油其他制剂的含量测定方法及西甲硅油乳剂进口标准中“消泡能力”检查方法,建立了适用于西甲硅油干混悬剂主药含量测定及消泡能力检查的方法,并进行了方法学验证。第三部分,西甲硅油干混悬剂的质量标准研究。主要依据中国药典2010年版、美国药典36版及西甲硅油乳剂进口标准中的相关内容和要求,对西甲硅油干混悬剂的外观性状、主药含量、消泡能力以及沉降体积比、干燥失重等项目进行了研究,制定出西甲硅油干混悬剂的质量标准,并对三批西甲硅油干混悬剂样品进行了检测,结果符合制定的质量标准,表明该标准能够控制西甲硅油干混悬剂的质量。第四部分,西甲硅油干混悬剂的稳定性研究。分别对三批西甲硅油干混悬剂进行了影响因素试验、加速试验和长期试验。在影响因素试验中,进行了高温试验(60℃)、高湿试验(75±5%)和强光照试验(4500±500Lx),结果在高温及强光照条件下放置10天,该干混悬剂的外观性状、沉降体积比、干燥失重、溶化性、消泡能力及含量均无明显变化;在高湿条件下,干混悬剂的沉降体积比、溶化性、消泡能力和含量均无明显变化,但吸湿增重明显。因此,该干混悬剂的包装必须防潮,储存及运输环境也需要尽量保持干燥。西甲硅油干混悬剂的加速试验和长期试验,按市售包装加速试验6个月和长期试验6个月,结果外观、含量、溶化性及沉降体积比等指标均无明显变化,稳定性良好。长期试验仍在继续考察之中。第五部分,西甲硅油干混悬剂在小鼠胃肠胀模型上的药效考察。首先对小鼠灌胃低聚果糖的剂量以及给药后不同时间小鼠胃肠气体容积进行了测定,最终建立以低聚果糖剂量7.5g·kg-1以及灌胃2h后为最佳小鼠胃肠胀模型;然后,将西甲硅油干混悬剂加水适量溶解后灌胃小鼠,考察该干混悬剂的消泡、消胀作用;最后,利用SPSS 16.0数据统计软件,对不同剂量的西甲硅油干混悬剂的消泡、消胀作用进行了统计分析。结果,西甲硅油干混悬剂高(120mg·kg-1)、中剂量(60mg·kg-1)组之间差异不显著,高、中剂量组与低剂量组(30mg·kg-1)之间差异均显著,表明西甲硅油干混悬剂按照60mg·kg-1剂量即可对小鼠胃肠胀模型产生明显的消泡、消胀作用。