论文部分内容阅读
定量构效关系(Quantitative Structure Activity Relationship,QSAR)研究的目的是通过采用化学结合数学与计算机科学的方法在分子结构特征与其生物活性之间建立数学模型。多肽序列是由氨基酸构成,氨基酸对肽的生物学功能和空间结构起决定性作用。因此多肽的QSAR研究是基于对氨基酸在分子水平上的分析。本文主要采用氨基酸描述子、比较分子力场分析法(Comparative Molecular Field Analysis,CoMFA)、比较分子相似性指数分析法(Comparative Molecular Similarity Indices Analysis,CoMSIA)及异位体比较分子力场分析法(Topomer Comparative Molecular Field Analysis,Topomer CoMFA)对不同多肽药物进行QSAR建模并对其作用机理进行全面研究分析。对多肽的结构参数采用多元线性回归(Multiple Linear Regression)和偏最小二乘法(Partial Least Squares)技术建立模型。本论文研究内容如下:第一部分是以20种天然氨基酸的空间结构特征为基础,采用相关软件计算出氨基酸的三种三维结构指数:Gemetrical描述子、Molecular-propepty描述子和Whim描述子。通过对这三种描述子进行主成分分析后建立出一套新型的氨基酸描述子,即SVGMW。采用描述子SVGMW对血管紧张素转换酶抑制剂、苦味二肽和后叶催产素三种多肽药物分别进行结构表征,利用MLR方法构建QSAR模型,并采用内外部两种检验方法对模型的稳定性与预测能力进行验证,取得了较为成功的结果。说明SVGMW几乎涵盖了Gemetrical描述子、Molecular-propepty描述子和Whim描述子的全部信息。因此,描述子SVGMW对多肽的QSAR研究有一定的指导作用。第二部分是以20种天然氨基酸的空间结构特征为基础,采用相关软件计算出氨基酸的三种三维结构指数:几何描述符、特征值信息和分子几何反比度信息,通过主成分分析后建立出一组新型的氨基酸描述子,即描述子SVGER。用SVGER分别对血管紧张素转换酶抑制剂、苦味二肽和后叶催产素三种多肽药物进行结构表征,采用PLS方法建立QSAR模型,取得较为满意的结果。结果表明,氨基酸描述子SVGER能够很好的表征多肽药物的结构信息,所建立的模型也具有较好的稳定性和预测能力。第三部分主要是采用CoMFA和CoMSIA方法对血管紧张素转换酶抑制剂、后叶催产素和苦味二肽进行QSAR建模分析。通过PLS建立的模型均具有较好的预测能力。此外,等势图分析结果表明:多肽药物中的氨基酸体积大小、正负电性以及氢键作用对药物活性都有一定的影响,可以为多肽药物的设计提供一定的理论依据。第四部分利用基于R基团的Topomer CoMFA方法分别对苦味二肽、后叶催产素和缓激肽增效剂进行QSAR相关分析研究,并得到最优模型的拟合系数以及系列复相关系数,建立的QSAR模型对药物活性具有较好的预测能力。基于所建模型并结合等势图的分析表明:氨基酸残基的正负电性以及体积大小均与多肽药物的活性有密切关系。该方法为多肽药物的设计提供了一定的理论基础。