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促肾上腺皮质素释放激素（Corticotropin-Releasing Hormone，CRH）相关肽主要成员包括CRH、Urocortin (Ucn1)、Urocortin2（Ucn2）和Urocortin3（Ucn3）。CRH相关肽与两种CRH受体，即CRHR1和CRHR2相结合并发挥生物学效应。CRH最初在中枢神经系统发现，其主要作用是通过腺垂体释放ACTH增加糖皮质激素释放，参与机体的应激反应。随后在外周组织也发现CRH相关肽及其受体的表达。大量研究表明CRH相关肽参与炎症反应及肿瘤的发生发展过程，然而其详细机制尚未完全明了。本文的第一部分采用人脐静脉内皮细胞（Human Umbilical Vein EndothelialCell，HUVEC）作为研究对象，观察Ucn1能否影响脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）导致的HUVEC通透性增强并对其机制做进一步探讨。我们的实验发现LPS增加HUVEC的通透性，而Ucn1通过激活CRHR2进一步增强LPS的致通透作用。与单用LPS相比，Ucn1+LPS导致细胞间粘附连接的重要分子VE-cadherin的表达出现更大程度的降低。在HUVEC过表达VE-cadherin完全逆转Ucn1+LPS增强通透性的效应。此外，我们还发现Ucn1+LPS显著增强蛋白激酶D（Protein Kinase D, PKD）和热休克蛋白27（Heat Shock Protein, HSP27）的磷酸化，用药物抑制或siRNA敲除PKD和HSP27明显抑制Ucn1+LPS对VE-cadherin的下调效应。Ucn1+LPS还导致β-catenin Ser552磷酸化增加，VE-cadherin与β-catenin的结合减少以及β-catenin在胞浆和胞核积聚。β-catenin在胞核的积聚使其转录活性增强，其靶基因血管内皮生长因子表达增强。这些效应同样被siRNA敲除PKD或HSP27抑制。综合以上结果，我们的实验表明，Ucn1可通过激活CRHR2、PKD和HSP27加强LPS导致的VE-cadherin与β-catenin分离及VE-cadherin表达减少。本文的第二部分采用两种乳腺癌细胞（MCF-7和MDA-MB-231）作为研究对象，探讨CRH对肿瘤细胞迁移和侵袭能力的影响及其机制。我们首先鉴定了这两种乳腺癌细胞表达何种CRH受体，结果表明MCF-7细胞表达CRHR1和CRHR2，而MDA-MB-231仅表达CRHR2。之后，我们采用Transwell的方法观察CRH对肿瘤细胞迁移和侵袭的影响，发现CRH显著抑制两种细胞的迁移和侵袭能力，这一作用被CRHR2阻断剂阻断，而阻断CRHR1却无明显影响。我们进一步用Western blot（WB）和Real-time PCR的方法证实CRH主要通过激活CRHR2上调细胞间连接蛋白E-cadherin的表达。此外，我们还发现激活CRHR2还影响其它上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）相关蛋白的表达，上皮相关蛋白Occludin表达上调，间质相关蛋白N-cadherin和Vimentin表达下调。以上结果表明，在乳腺癌组织中CRH相关肽可通过激活CRHR2抑制肿瘤细胞发生EMT，干扰肿瘤细胞的转移和侵袭。本文的第三部分采用小鼠前列腺癌细胞（RM-1）作为研究对象，探讨CRH相关肽对肿瘤细胞凋亡的影响及其机制。小鼠RM-1细胞表达CRHR1和CRHR2。给予CRH孵育可显著抑制细胞增殖并促进细胞凋亡，其作用被CRHR1阻断剂阻断。与CRH的效应相反，Ucn2通过激活CRHR2促进细胞增殖并有抑制细胞凋亡的趋势。我们进一步的研究发现激活CRHR1下调抑凋亡蛋白Bcl-2的表达并上调促凋亡蛋白Bax的表达，同时caspase-9的激活也明显增加。激活CRHR2使Bcl-2下调而上调Bax表达。给予Ucn2迅速激活Akt和CREB，用LY294002抑制PI3K消除Ucn2对Akt和CREB的磷酸化。更重要的是，LY294002同时阻断了Ucn2对Bcl-2的上调效应。此外，我们还发现激活CRHR1上调胞浆型磷脂酶A2（cytosolic phospholipase A2, cPLA2）表达，而激活CRHR2却抑制cPLA2表达。以上结果表明在前列腺癌细胞中，CRH相关肽可能通过调节cPLA2表达以及Bcl-2/Bax的比例来影响细胞的存活和凋亡。综上所述，炎症局部大量增加的CRH相关肽与炎症因子协同增强血管通透性，促进炎性细胞游出及液体渗出。在肿瘤细胞，CRH相关肽可通过激活CRHR1促进凋亡并抑制增值，而激活CRHR2可抑制凋亡和EMT发生。