第一部分梗阻性黄疸对依托咪酯的药效动力学的影响背景:梗阻性黄疸患者对吸入麻醉药的敏感性增加。在啮齿动物的大脑,胆红素能增强GABA/甘氨酸突触传递。依托咪酯是一种通过在中枢神经系统的γ-氨基丁酸受体诱导镇静催眠药,为非巴比妥酸盐。我们的假设,梗阻性黄疸对依托咪酯药效动力学有影响,阻黄患者对依托咪酯的敏感性会增加。方法:采用滴定法比较,梗阻性黄疸患者与非梗阻性黄疸患者从清醒滴定至相同水平的麻醉深度(即脑电双频指数BIS=50的镇静水平),所用的依托咪酯的需求量。两组依托咪酯输注速度为30 ug/kg/min,直到达到BIS=50滴定终点。结果:所有受试者在研究过程中血流动力学稳定。依托咪酯的需求量在梗阻性黄疸组明显低于对照组(150±46 ug/kg与206±74 ug/kg,P=0.007)。依托咪酯的需求量平均减少为56 ug/kg(95%置信区间:16-96 ug/kg)。此外,依托咪酯的需求量与血清总胆红素存在一个显著的负相关关系,相关系数r为-0.545,r值的95%置信区间为(-0.791至-0.148)。结论:达到BIS=50的镇静水平,与非阻黄患者相比,依托咪酯在梗阻性黄疸患者中需求量显著减少。第二部分梗阻性黄疸对依托咪酯的药代动力学的影响背景:依托咪酯在肝脏和血浆内可被酯酶迅速水解而失去活性。其肝脏清除率很高,达18-25ml/(kg.min),肝脏摄取率为0.5-0.9。又有报道称依托咪酯的药代动力学在肝硬化患者中有显著的改变。本研究主要目的是确定梗阻性黄疸对依托咪酯的药代动力学的影响。研究方法:选择择期胆道手术病人30例,根据总胆红素分为2组:对照组:胆道结石等普通胆道手术,(TBL<17.1μmol/L);梗阻性黄疸组:壶腹周围恶性肿瘤、肝门部胆管癌等梗阻性黄疸患者。麻醉诱导过程:单次静脉推注依托咪酯0.333mg/kg,20秒左右推完。于推注完毕即刻(血药浓度的高峰值),推注完毕后第1、2、3、4、5、10、15、20、30、60、90、120、150、180、240、300分钟桡动脉取血2ml,高效液相色谱法测定依托咪酯的血药浓度。采用NONMEM软件建立依托咪酯群体药代学模型,分析总胆红素、转氨酶、肌酐、尿素氮、碱性磷酸酶等协变量的影响。参数个体间变异性和残差变异性分别采用指数模型和相加误差模型描述,模型改善的统计学标准依据目标函数判断。结果:依托咪酯药代学适合用三室模型描述,胆红素不是系统清除率CL的影响因素。依托咪酯群体药代动力学模型参数:V1=1.42L,V2=5.52L,V3=63.9L,清除率Cl1=1.30L/min,Cl2=1.21L/min,Cl3=0.584L/min.结论:依托眯酯药代学适合用三室模型描述,梗阻性黄疸并不影响系统清除率。第三部分ERCP中使用依托咪酯/丙泊酚镇静的血流动力学的比较背景:丙泊酚镇静可能会导致低血压和呼吸抑制;而依托咪酯对血流动力学的影响较小,其导致的低血压风险低,被认为是一种用于循环系统存在不稳定潜在因素的患者相对安全的麻醉镇静药。我们假设,在ERCP期间,与丙泊酚相比,使用依托咪酯麻醉会导致更稳定的血流动力学反应。主要观察指标是在ERCP期间使用依托咪酯或丙泊酚镇静下,血压和心率的变化。次要观察指标是使用这两种麻醉药行ERCP术后的远期总生存期。方法:将80例接受ERCP的患者随机分配到依托咪酯组或丙泊酚组。在ERCP期间,依托咪酯组患者接受依托咪酯进行麻醉诱导和维持,丙泊酚组患者使用丙泊酚实施麻醉诱导和维持。监测和记录血流动力学参数(血压和心率)以及血氧饱和度,记录ERCP期间相关的时间指标,评价ERCP操作者和患者的满意度等。结果:MBP相对于基础值的平均百分比变化在依托咪酯组和丙泊酚组分别是-8.4±7.8和-14.4±9.4,P=0.002,心率相对于基础值的平均百分比变化在依托咪酯组和丙泊酚组分别为1.8±16.6和2.4±16.3,P=0.874。依托咪酯组MBP值下降显著少于丙泊酚组。依托咪酯组诱导时间较丙泊酚组的长,但ERCP持续时间和恢复时间组间差异无统计学意义。患者的满意度和内镜操作者的满意度组间差异无统计学意义。两组之间的生存率没有显著差异。结论:与丙泊酚相比,ERCP期间使用依托咪酯麻醉镇静导致更稳定的血流动力学反应。而且ERCP术后的远期生存率没有差异。