关节炎、糖尿病和肿瘤已经成为严重危害人类生活质量和身体健康的三大疾病。目前，我国关节炎患者估计有1亿人以上，糖尿病患者约有4000万人，而肿瘤已成为我国城乡居民首位死因，全国每年新发癌症患者约180万人。因此针对这三种重大疾病的预防和治疗刻不容缓。我们课题组也以这三个方面疾病作为主要研究方向，利用中国传统中药的优势，提出了“基于中药有效成分的先导结构发现”策略。在此我们按照该策略，继续从传统常用中药中发掘出针对新靶点有活性的天然产物，以活性化合物为先导结构，通过结构修饰，获得活性更好、毒性更低、溶解性更好或是药代动力学效果更佳的药物候选物。同时开展活性化合物的全合成骨架构建的方法学研究或其资源研究，为活性化合物的进一步的药物化学研究提供资源保障。　　最近研究发现，从干巴菌分离得到的一些3，6-二取代-2，5-二氧苯醌类化合物具有很强的TNF-α的抑制活性。进一步查阅文献发现:该类骨架具有广泛的生物活性和较低的毒性，但其对TNF-α抑制活性的研究不多，且含量较低，不易分离。因此我们希望通过全合成的方式来构建此类化合物，并进行进一步的系统生物学评价。其中Leucomelone是一个具有不对称结构的3，6-二取代-2，5-二氧苯醌类化合物，有很强的抗菌活性，同时它也是合成强效免疫抑制剂vialininB的重要中间体。在此，我们发展了一种简捷有效的合成Leucomelone的方法，并且将此方法用于合成一系列3，6-二取代-2，5-二氧苯醌类化合物。　　大麻素选择性受体1(CB1)拮抗剂在细胞、动物和临床上都被证明具有治疗Ⅱ型糖尿病的作用，并且能够减少糖尿病和肥胖引起的心血管方面的风险。但目前报道的CB1拮抗剂都是rimonabant的衍生物，尚未见文献报道有天然的CB1拮抗剂。我们从民间抗糖尿病植物长春花中发现大麻素选择性受体1(CB1)的天然拮抗剂vindoline，并且其具有很好的商业资源。因此，我们以此化合物为先导化合物，进行结构改造，发现了一些活性更好的衍生物，其中活性最好化合物比先导化合物提高了100多倍。通过对CB1和CB2的选择性实验，我们还发现该类衍生物对CB1有很好的选择性。　　一般来说，肿瘤细胞增殖快速并且需要足够的营养和氧气来满足它们的不可控制的生长，但是部分肿瘤细胞，如胰腺癌细胞，能够通过调节其代谢来耐受特殊条件，如低氧和低营养，这也是为什么这类肿瘤很难治疗的原因之一。因此，针对饥饿状态下的肿瘤细胞也许是治疗肿瘤的一个新的策略。Arctigenin被发现在0.01μg/mL的浓度下能够在24h内杀死所有的葡萄糖缺乏状态下的PANC-1细胞，并在裸鼠模型上证明能够抑制PANC-1肿瘤的生长，且其在牛蒡子中的含量很高。因此，我们以arctigenin为先导化合物，进行了一系列的结构改造，发现了一个与arctigenin活性相当的化合物。在合作生物组研究arctigenin抑制饥饿状态下的肿瘤细胞的机制时，发现其可能与内质网应激(ERstress)相关。接着我们将所合成化合物对缓解细胞ERStress的作用进行了筛选，发现部分化合物的活性不错，Cmax＜0.5μM的化合物已经有3个，而相关的研究正在进一步进行当中。在合成arctigenin类似物时，我们还发现一条通过两步选择性Suzuki偶联，简捷有效合成3，4-二苄基-5氢-呋喃-2-酮的方法。