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目的：建立水浸拘束应激（CWIRS）负荷小鼠抑郁模型，研究1,3,7,9-四甲基尿酸（Theacrine, Tc）对CWIRS诱导的小鼠抑郁样症状的影响，并从神经再生的角度去探讨其作用机制。方法：（1）药效考察：采用CWIRS建立小鼠抑郁症模型，用经典的行为学实验（悬尾实验、强迫游泳、高价十字迷宫以及糖水偏爱实验）评价造模效果以及考察药物的干预作用；用自发活动箱对给药后小鼠的自发活动进行测定，以考察药物对小鼠是否有中枢兴奋作用；采用HPLC-ESA方法检测CWIRS对小鼠海马中神经递质含量的影响以及给予Tc干预后神经递质含量变化。（2）作用机制探究：采用HPLC-UV方法分析考察Tc对CWIRS小鼠血浆中皮质酮(corticosterone, CORT)含量的影响；采用免疫荧光技术考察Tc对CWIRS小鼠海马神经元增殖的影响。此外，本课题还采用HPLC方法来分析考察Tc对小鼠海马组织中磷酸二酯酶（PDEs）活性的影响；用ELASA方法考察Tc对PC12细胞中cAMP含量的影响；采用Western blotting方法考察Tc对CWIRS小鼠海马组织中CREB、p-CREB、BDNF、TrkB及p-TrkB等蛋白表达的影响。最后，建立了皮质酮损伤细胞模型，用Western blotting方法考察Tc对PC12细胞中CREB、p-CREB、BDNF、TrkB及p-TrkB等蛋白表达的影响，给予Rp-cAMP后，再次考察Tc对上述蛋白表达的影响。结果：CWIRS导致小鼠出现抑郁样症状，表现为绝望、焦虑、兴趣缺乏以及海马组织中5-hydroxytryptamine（5-HT）含量显著降低，而5-hydroxy indole aceticacid（5-HIAA）含量显著升高等。给予Tc及Ca可以有效改善应激小鼠抑郁样行为，表现为缩短应激后小鼠强迫游泳和悬尾实验中的不动时间，延长应激小鼠在十字迷宫实验中进入开放臂的时间和增加进入开放臂的次数，逆转应激导致小鼠糖水偏嗜度降低现象以及改善应激导致的海马5-HT水平低下这一症状。机制研究发现，CWIRS可以导致小鼠血浆CORT水平显著升高，而只有Tc可以逆转应激导致的CORT水平升高作用；免疫荧光结果表明，Ca和Tc均可以改善应激导致的海马BrdU+/DCX+阳性细胞数降低这一作用。进而我们又从分子水平探究了Tc促进神经元增殖的分子机制，体内结果显示，Ca和Tc促进CWIRS小鼠海马组织中p-CREB、BDNF及p-TrkB等蛋白表达。在体外细胞模型上也发现，200μM皮质酮会导致细胞中p-CREB、BDNF及p-TrkB等蛋白表达水平降低，Tc和Ca可以有效逆转这一作用，而Rp-cAMP完全拮抗了Tc促进p-CREB蛋白表达的作用，部分拮抗了Tc促进BDNF和p-TrkB蛋白表达的作用，而Ca促进p-CREB、BDNF、p-TrkB等蛋白表达的作用被Rp-cAMP全部拮抗。结论：由动物实验可知和Tc和Ca均可以改善CWIRS诱导的小鼠抑郁样状态，且Ca有一定的中枢兴奋作用，该作用可能介导了其抗抑郁作用的发挥，而Tc则无中枢兴奋作用。Tc抗抑郁作用的机制可能是通过降低应激小鼠血浆皮质酮水平，从而改善慢性应激诱导致的小鼠海马神经元增殖抑制作用。Tc通过激活cAMP/CREB/BDNF/TrkB信号通路来促进小鼠海马神经元增殖水平，从而改善应激诱导的小鼠抑郁样症状，有望开发成为神经元保护剂，成为新型的抗抑郁药物。