背景：癌症恶病质是由肿瘤所导致的一种重要的疾病综合征。肌肉萎缩是癌症恶病质的常见症状之一,是一种进行性的代谢紊乱的表现,其最终会导致肌肉质量减轻,从而使患者的生活质量和存活率都受到严重的影响。迄今为止,还没有令人满意的临床治疗方法用于缓解癌症所致的肌肉萎缩。为了寻找更为有效的治疗方法,有必要对肌肉萎缩的相关机制进行深入地研究。目前,人们对癌症恶病质所致肌肉萎缩的研究基本都集中在癌症恶病质的早期阶段,也就是在机体还没有出现严重的体重下降时。然而,人们对于癌症恶病质的晚期阶段中出现的肌肉萎缩的相关情况还知之甚少。丙戊酸(VPA),是一种去乙酰化酶抑制剂,在治疗其他疾病所致的肌肉萎缩方面具有重要的作用,也很有可能具有减轻癌症恶病质所致肌肉萎缩的潜能,但目前尚无相关研究报道。本课题将从(1)比较早期和晚期癌症恶病质小鼠模型中的肌肉萎缩相关分子的变化(2)丙戊酸缓解癌症恶病质所致的肌肉萎缩方面分别进行相关的研究,以期进一步明确癌症恶病质所致肌肉萎缩过程中的相关分子机制,从而为癌症恶病质的预防和治疗提供一定的理论基础。第一部分 早期和晚期癌症恶病质小鼠模型中的肌肉萎缩相关指标与分子的差异目的：通过分析比较各阶段癌症恶病质所致肌肉萎缩相关的一系列分子的表达情况,确定变化不同的重要分子。方法：为更好地了解癌症恶病质所致肌肉萎缩的分子机制,我们选择了两种不同的癌症恶病质动物模型进行相应的研究。两个模型分别是C26结肠癌细胞所致的癌症恶病质小鼠模型(C26模型)和路易斯肺癌细胞所致的癌症恶病质小鼠模型(LLC模型)。在每个模型中,肿瘤组小鼠和对照组小鼠分别被皮下接种肿瘤细胞(C26细胞或LLC细胞)和PBS。两个模型中的小鼠分别在接种肿瘤后的第24天(相应的肿瘤组和对照组小鼠分别被称为ECC和ECC-CN小鼠)和第36天(相应的肿瘤组和对照组小鼠分别被称为LCC和LCC-CN小鼠)被处死。收取小鼠各组织材料,并进行相应的后续实验。结果：ECC小鼠和LCC小鼠与其各自的对照组小鼠相比,去瘤体重、脂肪组织和肌肉组织重量都出现明显的降低。这说明ECC小鼠和LCC小鼠都已形成癌症恶病质。但是ECC小鼠减少的肌肉重量和LCC小鼠的不同。不仅如此,PGC1α、C/EBP β、HDAC1和HDAC3在LCC小鼠的肌肉中出现明显的变化,而在ECC小鼠中没有明显变化;此外,在萎缩的肌肉中,HDAC2在C26模型小鼠中的变化和在LLC模型小鼠中的变化也不一致。结论：虽然ECC小鼠和LCC小鼠的肌肉萎缩的现象和分子机制存在很多相同点,但是两组小鼠中出现表达含量的变化的分子却不完全相同。其中PGC1α、C/EBP β、HDAC1和HDAC3在肌肉萎缩的发展过程中具有重要作用,这些发现有可能为阻断癌症恶病质进入晚期阶段提供新的治疗靶点及其相应的理论基础,从而预防或尽量避免癌症恶病质所致的肌肉萎缩,提高癌症患者的生存质量。第二部分 丙戊酸通过抑制受C/EBPβ调控的atroginl的表达缓解癌症恶病质所致的肌肉萎缩目的：本研究的主要目的是明确丙戊酸是否能够缓解癌症恶病质所致的肌肉萎缩及其相关的机制。方法：我们利用结肠癌细胞系C26和路易斯肺癌细胞系LLC诱导相应的小鼠癌症恶病质所致的肌肉萎缩,同时用C26、LLC细胞培养上清(条件培养基)来诱导小鼠肌管细胞C2C12的萎缩,并在体内、体外分别观察丙戊酸对恶病质所导致的萎缩的肌肉组织或萎缩的肌管细胞是否具缓解作用。结果：在小鼠恶病质模型中,丙戊酸增加了肿瘤组小鼠的肌肉组织的重量和肌纤维的横截面积,不仅如此,丙戊酸还可以增加由条件培养基诱导萎缩的肌管细胞的直径。在萎缩的肌肉组织或肌管细胞中C/EBP β的含量都明显增多,与此同时atroginl的含量也增多,而丙戊酸可以在一定程度上明显逆转这些变化。此外,在肌管细胞中,C/EBP β可以结合至atroginl的启动子上,促进atroginl的表达,丙戊酸则可以抑制C/EBP β的表达,进而使atroginl的含量下调。结论：丙戊酸可以缓解肌肉组织或肌管细胞的萎缩现象,其机制是丙戊酸能够减少C/EBP β与atroginl的启动子结合,从而下调atroginl的表达,进而抑制肌肉组织或肌管细胞的萎缩。我们的研究表明丙戊酸有望成为治疗癌症恶病质所致肌肉萎缩的新方法。